Mekanismer for effekten av acetylcystein på nyrefunksjonen etter eksponering for radiografisk kontrastmateriale

I denne studien vil vi teste hypotesen om at acetylcystein utøver en renobeskyttende effekt i RCIN ved hjelp av en antioksidant og/eller renal vasodilatormekanisme.

Vi vil ta en strukturert 4-delt tilnærming, ved å bruke randomiserte kontrollerte cross-over-studier for å vurdere effekten av acetylcystein på nyrefunksjonen i både normale og syke nyrer, og deretter effekten av kontrast på normale nyrer, med og uten acetylcysteinbehandling. Vi vil også utføre en parallellgruppe randomisert kontrollert studie av angiografi på CKD-pasienter med og uten acetylcysteinbehandling. De fire gruppene skal studeres samtidig. I henhold til avgjørelsen fra MHRA er denne studien en fase IV-studie av en autorisert medisin i stedet for en fase I-studie.

Studien vil bli utført samtidig i fire grupper av deltakere, som studerer:

1. friske frivillige som får acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo
2. frivillige med stadium III CKD som får acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo
3. friske frivillige som får radiografisk kontrast pluss acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo
4. pasienter med stadium III CKD som mottar radiografisk kontrast for elektiv koronar angiografi pluss acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo.

Studien vil bli utført i Wellcome Trust Clinical Research Facility ved Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Frivillige vil få utbetalt £120 for å dekke reise- og andre utgifter for hver studiearm.

STUDIER 1 OG 2 Disse studiene vil vurdere effekten av acetylcystein alene hos friske frivillige eller hos frivillige med stadium III CKD. Frivillige vil bli randomisert til en treveis, cross-over, dobbeltblind sammenligning av matchet placebo med orale og intravenøse regimer av acetylcystein. Det primære resultatet vil være endring i RBF (målt som para-aminohippursyre [PAH] clearance). I tillegg vil GFR (målt som inulinclearance), tubulær funksjon (fraksjonert utskillelse av kalium og natrium), oksidativ balanse (total oksidativ kapasitet, plasma- og urinisoprostaner), og plasma- og urinendotelin-1 bli analysert. Farmakokinetikken til acetylcystein vil bli målt for å sammenligne IV- og PO-regimer.

Frivillige vil bli randomisert til å motta ved tre anledninger, atskilt med minst to uker, en av:

A) placebokapsler PO, pluss en IV-infusjon av acetylcystein i vanlig saltvann. B) acetylcysteinkapsler PO, pluss en infusjon av vanlig saltvann. C) placebokapsler PO, pluss en infusjon av vanlig saltvann.

DOSESJUSTIFISERING Det er foreløpig ingen data som veileder valg av en optimal oral eller IV acetylcystein-kur. Denne studien vil vurdere effekten av en IV og en oral dose av acetylcystein (IV 200mg/kg; PO 68,6 mg/kg) som er svært lik de som for tiden brukes i klinisk praksis. Den orale dosen forventes å gi en plasmakonsentrasjon som er mye lavere enn IV-dosen; Det antas imidlertid at en førstegangseffekt etter oral administrering kan øke omdannelsen i leveren av acetylcystein til cystein og deretter glutation, noe som øker effekten av en oral dose. De første kliniske forsøkene i RCIN brukte et vilkårlig lavdose oralt regime av acetylcystein - 600 mg to ganger daglig (BD) i 2 dager, med start dagen før fargestoffadministrering (total dose 2,4 g, 34,3 mg/kg hos en pasient på 70 kg). Nyere studier har brukt høyere totale doser på opptil 1500 mg BD i 2 dager (total dose 6 g, 85,7 mg/kg hos en pasient på 70 kg). IV-regimer har også blitt vurdert siden de har blitt foreslått å være effektive når de ble startet samme dag som fargestoffadministrasjonen, i stedet for dagen før. Den første studien brukte en dose tilsvarende den som ble brukt for tidlig behandling av paracetamol-indusert levertoksisitet - 150 mg/kg over 30 minutter, deretter 50 mg/kg over 4 timer (total dose 200 mg/kg) - og rapporterte mindre nefropati. Andre studier brukte lavere doser (f. 500 mg over 15 minutter [7,1 mg/kg hos 70 kg pasient] eller 1000 mg to ganger, før og etter prosedyren, [28,5 mg/kg hos 70 kg pasient]) og fant ingen fordel. Samlet sett ser det ut til at valget av acetylcysteinregime for tidligere studier har vært basert på enkelhet og tidligere praksis i paracetamolforgiftning snarere enn kunnskap om acetylcysteins effekter på nyrene.

Vi har valgt et revidert IV høydoseregime utledet fra PK-data publisert av Dr L Prescott etter Monte Carlo-simuleringer (Dr R Thanacoody, Consultant Clinical Pharmacologist, Edinburgh Royal infirmary, upublisert) av 2 grunner:

1. RCT-en som viste fordel med IV acetylcystein brukte et høydoseregime som ligner det som ble brukt for paracetamolforgiftning (150 mg/kg over 30 minutter, deretter 50 mg/kg over 4 timer). De påfølgende negative studiene brukte mye lavere doser, noe som tyder på at IV acetylcystein kan trenge å gis i høye doser.
2. den høye maksimale plasmakonsentrasjonen som er et resultat av den raske initiale infusjonen av acetylcystein for paracetamolforgiftning gir kvalme hos ca. 40 % av pasientene og anafylaktoide reaksjoner hos ca. 20 %. Selv om disse reaksjonene er rutinemessige og normalt lett behandles, er det viktig å redusere frekvensen av slike reaksjoner hos studiedeltakerne. Det reviderte regimet gir en tilsvarende mengde acetylcystein, men administrerer den mer jevnt over 7 timer, noe som gir en lavere maksimal acetylcysteinkonsentrasjon og en lavere sannsynlighet for kvalme og anafylaktoide reaksjoner (Dr. R Thanacoody, upublisert).

Valget av oral acetylcystein-kur er nødvendigvis vilkårlig. Vi vil bruke 1200 mg siden det er noe som tyder på at det er mer effektivt enn den mer vanligvis administrerte 600 mg.

STUDIE 3 Denne studien vil vurdere effekten av acetylcystein på nyrefunksjonen hos friske frivillige som får en enkelt IV 100 ml dose av Visipaque 320 (iodixanol, tilsvarende 320 mg jod/ml), et iso-osmolart ikke-ionisk radiokontrastmiddel, via en perifer kanyle. Vi valgte denne dosen fordi 100 ml rutinemessig brukes i Royal Infirmary for koronar angiografi hos CKD-pasienter (Radiology Dept, personlig kommunikasjon). Større doser på inntil 400 ml brukes deretter dersom en angioplastikk etterpå er nødvendig. Slike doser faller innenfor dosene som er anbefalt i sammendraget av produktegenskaper, Martindale og litteraturen. Sikkerhetsprofilen til slike doser hos friske voksne er utmerket; hos pasienter med CKD er jodixanol minst like trygt som andre kontrastmidler.

Frivillige vil bli randomisert i denne studien til en treveis, cross-over, dobbeltblind sammenligning av placebo med orale og intravenøse regimer av acetylcystein. De vil ikke motta koronar angiografi, bare den intravenøse kontrasten.

Vi vil studere friske frivillige for å identifisere effekten av NAC og kontrast på friske nyrer. Dette vil gi grunnlagsdata for tolkning av studiene hos CKD-pasienter. I tillegg, mens friske pasienter sjelden får RCIN etter kontrastadministrasjon, er den nåværende markøren for RCIN (økt serumkreatinin) et grovt mål på nyredysfunksjon - siden GFR først vil falle etter at nyre-RBF har blitt betydelig redusert i en betydelig periode. . Det er sannsynlig at små subkliniske endringer vil forekomme hos friske pasienter som vil bidra til å bestemme hvordan kontrast og NAC påvirker nyrene.

STUDIE 4 Denne studien vil vurdere effekten av acetylcystein på nyrefunksjonen hos stabil stadium III CKD pasienter som får 100 ml iodixanol under rutinemessig koronar angiografi. Rekrutterte pasienter vil ikke motta flere angiografier, så studie 4 vil ikke være en crossover-sammenligning, men en randomisert kontrollert studie av oral acetylcystein vs. IV acetylcystein vs. placebo. Resultatene fra studiene 1-3 vil informere om analysen og tolkningen av denne studien.

MÅLINGER AV NYREFUNKSJON De fleste tidligere RCT-er har målt endringer i serumkreatininkonsentrasjon i stedet for direkte mål på nyresvikt. Serumkreatininkonsentrasjon kan gi informasjon om GFR. Det er imidlertid ikke nøyaktig siden det påvirkes av kosthold, aldring og muskelmasse. Videre senker acetylcystein også serumkreatininkonsentrasjonen i seg selv, noe som antyder at det lavere kreatininet som er notert i RCT-ene faktisk ikke reflekterer forbedret nyrefunksjon. GFR er den beste markøren for global nyrefunksjon. Det kan måles direkte ved hjelp av 51Cr-EDTA-metoden, men dette er en komplisert teknikk. Vi vil bruke en alternativ metode ved å måle plasmaclearance av inulin. Serum cystatin C konsentrasjon kan være en bedre markør for GFR enn kreatinin. Cystatin C er en liten cysteinprotease som skilles ut med en fast hastighet av alle kjerneholdige celler og ikke påvirkes av kosthold eller muskelmasse. I RCIN topper serum cystatinkonsentrasjonen og normaliseres raskere enn kreatinin. Vi vil måle cystatin C hos disse pasientene for å vurdere om det vil være en bedre markør for GFR i fremtidige RCT.

Endringer i renal blodstrøm etter acetylcystein og/eller kontrastadministrasjon vil bli vurdert ved å måle plasma-PAH-clearance. Endothelin-1 (ET-1) er en potent endogen vasokonstriktor og økt ET-1 i urin har vært assosiert med utviklingen av RCIN. Endringer i nyreproduksjonen av ET-1 vil bli målt etter acetylcystein og/eller kontrast ved å måle ET-1-konsentrasjoner i plasma og urin og beregne dens fraksjonerte utskillelse. Renal tubulær funksjon vil bli vurdert ved å måle nyrens fraksjonerte utskillelse av natrium og kalium. Reduksjoner i fraksjonert utskillelse av disse ionene vil gi informasjon om nyreperfusjon og tubulær funksjon, og har blitt notert tidligere i RCIN. Vi vil også måle urinnivåer av proteiner frigjort fra skadede tubulære celler.

Siden acetylcystein bør endre oksidativ tilstand, vil vi måle den oksidative balansen gjennom analyser for plasma- og urinisoprostaner, plasma-N-acetylcystein, perifert blodcelleglutation og total antioksidantkapasitet.

ADMINISTRASJON AV ORAL ACETYLCYSTEIN/PLACEBO Deltakerne vil motta 3 blisterpakninger med acetylcystein eller placebokapsler og bli bedt om å ta de passende kapslene kl. 08.00 og 20.00 dagen før studiedagen (dag 1; dag 2 er dagen brukt i CRF). . De vil også bli bedt om å drikke 500 ml ekstra vann for å sikre tilstrekkelig hydrering. Harde kapsler som inneholder acetylcystein 600 mg eller matchet placebo (Lactose PhEur 600 mg) vil bli tilberedt av Tayside Pharmaceuticals, Dundee, og pakket i pasientpakninger med 8 kapsler. Kapslene vil bli levert til sykehusapoteket og levert til deltakerne i henhold til den randomiserte tildelingsrekkefølgen.

INTRAVENØS ADMINISTRASJON AV LEGEMIDLER Inulin og PAH vil bli administrert gjennom en 20G venøs kanyle satt inn i underarmen. Inulin og PAH vil bli infundert med en konstant infusjonshastighet gjennom hele 8 timers studieperioden. Acetylcystein/placebo vil bli administrert gjennom en andre 20G venekanyle satt inn i samme underarm. Vi vil bruke det intravenøse acetylcysteinpreparatet som for tiden brukes i Royal Infirmary of Edinburgh (Parvolex, UCB Pharma Limited). Placebo vil være natriumkloridoppløsning til infusjon. Aktive eller placebo-infusjoner vil bli tilberedt av det kliniske forskningsanlegget på hver studiedag i henhold til den randomiserte tildelingsrekkefølgen.

VENØS BLODPRØVE Blodprøver vil bli tatt via en 17G venekanyle satt inn i den andre underarmen. Prøver vil bli tatt hver time ved 10 anledninger fra -1 time (begynnelsen av inulin/PAH-infusjonen) til 8 timer; totalt 120 ml vil bli tatt. Blodprøver vil også bli tatt kl. 24.00 (09.00 på dag 3) og 72.00.09.00 på dag 5; 24 ml hver gang.

URINPRØVE 40 ml urinprøver vil bli tatt etter tømming annenhver time, fra 0.00 til 8.00 på dag 1, og igjen kl. 24.00 (09.00 på dag 3) og 72.00 (09.00 på dag 5). Deltakerne vil bli bedt om å tømme urin ved oppvåkning på dag 3 og 5. Ved slutten av hver studie vil venekanylene bli fjernet og hemostase bekreftet. Forsøkspersonene vil bli utstyrt med toast og en varm drikke og observeres i 30 minutter før de forlater enheten.