Arg/Arg-16 喘息患者におけるアドオンサルメテロール対モンテルカスト

背景/根拠:

β2 受容体の 16 位にホモ接合型 Arg/Arg 遺伝子型が存在すること (英国/米国の人口で有病率 15-17%) は、内因性カテコールアミンによるダウンレギュレーションに対する相対的な保護を与え、個人をダウンレギュレーションと脱感作の影響を受けやすくします定期的な外因性 β2 アゴニストの使用により、喘息の成人における短時間作用型および長時間作用型 β2 アゴニストの定期的な使用による利点が無効になります。 サルメテロールを投与された子供では、調整後のオッズ比が 9 倍になることがわかりました (p=0.003)。 Arg/Arg グループでは、Gly16 キャリアと比較して喘息による学校欠席のリスクが高く、未調整のオッズ比は 6 でした (p=0.009)。 サルメテロールを投与されていないコホートでは、喘息による不登校が遺伝子型に依存して増加したという証拠はありませんでした (オッズ比 = 1)。 さらに、サルメテロールを服用している Arg/Arg 児は、調整オッズ比 6 (p= 0.019) で、喘息による 1 週間以上の学校欠席のリスクが有意に増加しました。

現在、British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network の推奨事項では、吸入ステロイドで十分にコントロールされていない喘息の小児に対する追加療法として、定期的な長時間作用型 β2 アゴニストの使用が提案されています。 ガイドラインでは、ロイコトリエン拮抗薬の使用が推奨されています (例: モンテルカスト）吸入サルメテロールと吸入ステロイドの組み合わせが症状をコントロールできない場合。

英国には喘息の子供が 100 万人います。 150,000 ～ 170,000 人の子供が Arg/Arg-16 遺伝子型を持っています。

喘息の Arg/Arg-16 小児は、長時間作用型 β2 作動薬と比較して、ロイコトリエン拮抗薬でより良好な喘息コントロールを示す可能性が高い集団を構成する可能性があります。 学校を欠席することが、この仮説を検証するための適切な一次結果の尺度を構成することをすでに実証しました。

仮説：

BTS ガイドラインのステップ 2 の Arg/Arg-16 遺伝子型を持つ喘息の子供 (吸入ステロイドと必要に応じてサルブタモール) は、吸入サルメテロールと比較して経口モンテルカストで 1 年間の学校欠席が少ない

目的:

過去1年間の喘息による不登校/入院歴のある小児を対象に、1年間の喘息による不登校を主要アウトカムとして、経口モンテルカストと吸入サルメテロールのランダム化比較試験（並行デザイン）を実施すること

治療グループと期間:

包含/除外基準 - (a) Arg/Arg-16 遺伝子型を保有し、(b) 現在吸入ステロイドを使用しており、(c) 吸入気管支拡張剤を使用していることが知られている、テイサイド (スコットランド) の喘息を持つすべての小児および青年 (5-18 歳)。必要に応じて、電話または家庭訪問を通じて連絡を取り、(a) 喘息による学校の欠席、または (b) GP への時間外の訪問、または過去 12 か月間に喘息による入院があったかどうかを確認します。 重篤な呼吸器疾患または多臓器疾患の存在 (例: 嚢胞性線維症、現在治療中の癌）は、研究の除外基準を構成します。 上記の包含および除外基準を満たすすべての患者は、研究に参加するよう招待されます。

各訪問の計画 - 最初の訪問: (a) 患者の詳細の文書化 (b) ベースラインのスパイロメトリー。 (c) 呼気一酸化窒素測定 (d) 呼吸の生活の質 (ジュニパー)。 (e) 好酸球性カチオン性タンパク質の唾液サンプル (f) 研究期間中の現在の喘息薬の中止; （g）（a）現在の吸入ステロイド用量（ベクロメタゾン/ブデソニド対フルチカゾンの治療比率は2：1）に従って、フリクソチド（フルチカゾン）と経口モンテルカストのいずれかを受け取るための無作為化。または (b) 1 年間のモンテルカストのセレチド (サルメテロール + 等量のフルチカゾン) + プラセボ。

2 ～ 5 回目の訪問、3、6、9 か月目: 3 か月ごとの肺活量測定、吐き出された一酸化窒素、好酸球性カチオン性タンパク質の唾液、喘息による学校の欠席、入院/病院または時間外の 3 か月間の GP 訪問期間。

12 か月目: 研究の終了 - 肺活量測定、吐き出された一酸化窒素、好酸球陽イオン性タンパク質の唾液、喘息による学校の欠席の記録、最後の 3 か月間の入院/病院または時間外の GP 訪問、生活の質の測定.

コンプライアンスの物理的モニタリングは、カウンターを備えた吸入器と、使用数をカウントできる錠剤ディスペンサーを使用して実行されます。

用量および投与計画：

以下の用量および投薬レジメンが研究に使用されます Seretide 100 Accuhaler 1回の投与を1日2回プラス1日1錠のプラセボモンテルカスト Seretide 250 Accuhaler 1回の投与を1日2回プラス1日1錠のプラセボモンテルカスト Seretide 500 Accuhaler 1回の投与を1日2回プラス1錠プラセボの毎日 モンテルカスト Flixotide Accuhaler ブリスターあたり 50 マイクログラム、ブリスター 1 回分を 1 日 2 回、モンテルカスト Flixotide Accuhaler を毎日 1 錠 ブリスターあたり 100 マイクログラム。ブリスター 1 回分を 1 日 2 回、モンテルカスト Flixotide Accuhaler を 1 日 1 錠 ブリスターあたり 250 マイクログラム。ブリスター 1 回分を 1 日 2 回、モンテルカスト Flixotide Accuhaler を 1 日 1 錠 ブリスターあたり 500 マイクログラム。 1 日 2 回のブリスター用量とモンテルカストの 1 日 1 錠 モンテルカストまたはプラセボの用量：最大 6 年間6-14 歳 5 mg を 1 日 1 回。 15 歳以上 10 mg を 1 日 1 回。

救急薬: 被験者は、咳、息切れ、運動時の症状の増加、または喘息の他の症状が発生した場合、定量吸入器および容積式デバイスを介して吸入されたサルブタモール 200 ～ 1000 マイクログラムによる治療を勧められます。 投与量は、4〜6時間ごとに1回繰り返すことをお勧めします。 レジメンは、症状が持続する場合には、3～4 日、最長で 1 週間継続することをお勧めします。 研究を実施する研究看護師は、研究の開始時に、被験者が定量吸入器と大容量スペーサー（体積）を介してサルブタモールを十分に供給できるようにします。 これは、訪問のたびに確認されます。

主な有効性パラメーター:

1. 主要アウトカム： Arg/Arg-16 喘息の小児において、経口モンテルカストは、1 年間にわたる吸入サルメテロールと比較して、不登校の減少と関連している

2. テストされる副次的な結果:

   • 経口モンテルカストは、1 年間のサルメテロール吸入と比較して、時間外訪問/病院訪問または入院の減少と関連しています。
   • 経口モンテルカストは、吸入サルメテロールと比較して、1年間の気道抵抗の減少と関連しています
   • 経口モンテルカストは、吸入サルメテロールと比較して、1年間の呼気一酸化窒素レベルの低下と関連しています
   • 経口モンテルカストは、1 年間の吸入サルメテロールと比較して、唾液中の好酸球性カチオン性タンパク質レベルの低下と関連しています。
   • 経口モンテルカストは、1 年間にわたる吸入サルメテロールと比較して、喘息特有の生活の質の改善と関連しています
   • 経口モンテルカストは、1 年間のサルメテロール吸入と比較して、朝の最大呼気流量の改善と関連しています。