在 Arg/Arg-16 哮喘患者中添加沙美特罗与孟鲁司特

背景/理由：

β2 受体第 16 位纯合 Arg/Arg 基因型的存在（在英国/美国人群中的患病率为 15-17%）提供相对保护，防止内源性儿茶酚胺下调，使个体容易受到下调和脱敏常规外源性 β2-激动剂，从而抵消了成人哮喘患者常规使用短效和长效 β2-激动剂的益处。 我们发现，在接受沙美特罗治疗的儿童中，调整后的比值比显示为 9 倍 (p=0.003) 与 Gly16 携带者相比，Arg/Arg 组因哮喘而缺课的风险更大，未调整的比值比为 6 (p=0.009)。 在未接受沙美特罗治疗的队列中，没有证据表明因哮喘导致的缺勤率有任何基因型依赖性增加（比值比=1）。 此外，服用沙美特罗的 Arg/Arg 儿童因哮喘而长期缺课超过 1 周的风险显着增加，调整后的比值比为 6 (p = 0.019)。

目前，英国胸科学会/苏格兰校际指南网络的建议建议使用常规长效 β2-激动剂作为对吸入类固醇控制不佳的哮喘儿童的辅助治疗。 指南建议使用白三烯拮抗剂（例如 孟鲁司特）如果吸入沙美特罗和吸入类固醇的组合不能控制症状。

英国有 100 万儿童患有哮喘病。 150,000-170,000 名儿童携带 Arg/Arg-16 基因型。

Arg/Arg-16 儿童哮喘可能构成一个重要的人群，与长效 β2-激动剂相比，白三烯拮抗剂可能显示出更好的哮喘控制。 我们已经证明，学校缺勤构成了检验这一假设的合适的主要结果衡量标准。

假设：

BTS 指南第 2 步中携带 Arg/Arg-16 基因型的哮喘儿童（根据需要吸入类固醇加沙丁胺醇）与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特 1 年期间缺勤率较低

目标：

对过去一年有因哮喘病缺课/入院史的儿童进行口服孟鲁司特与吸入沙美特罗的随机对照试验（平行设计），使用 1 年内因哮喘缺课作为主要结局

治疗组和持续时间：

纳入/排除标准-泰赛德（苏格兰）所有患有哮喘的儿童和青少年（5-18 岁）已知（a）携带 Arg/Arg-16 基因型和（b）目前正在吸入类固醇和（c）吸入支气管扩张剂将通过电话或通过家访联系需要的人，以确定他们在过去 12 个月中是否 (a) 因哮喘缺勤或 (b) 在过去 12 个月内因哮喘而在非工作时间去看全科医生/医院就诊或入院。 存在严重的呼吸道或多系统疾病（例如 囊性纤维化、当前治疗下的癌症）将构成研究的排除标准。 所有满足上述纳入和排除标准的患者将被邀请参加该研究。

每次访问的计划 - 第一次访问： (a) 患者详细信息的文档 (b) 基线肺活量测定； (c) 呼出一氧化氮测量 (d) 呼吸生活质量（Juniper）； (e) 嗜酸性阳离子蛋白的唾液样本 (f) 在研究期间停用当前的哮喘药物； (g) 根据当前吸入类固醇剂量（倍氯米松/布地奈德与氟替卡松的治疗比例为 2:1）随机接受 (a) Flixotide（氟替卡松）加口服孟鲁司特； (b) 舒利肽（沙美特罗加等量氟替卡松）加孟鲁司特安慰剂，为期 1 年。

第 2-5 次访问，第 3、6、9 个月：3 个月的肺活量测定、呼出的一氧化氮、嗜酸性阳离子蛋白唾液、记录因哮喘而缺勤、入院/住院或 3 个月内非工作时间全科医生就诊时期。

第 12 个月：研究结束 - 肺活量测定、呼出一氧化氮、嗜酸性阳离子蛋白唾液、记录因哮喘缺勤、入院/住院或在最后 3 个月期间外的 GP 就诊，衡量生活质量.

依从性的物理监测将通过使用带有计数器的吸入器和允许计算使用数量的药片分配器来执行。

剂量和给药方案：

以下剂量和给药方案将用于研究 舒利肽 100 Accuhaler 1 剂每天两次加 1 片安慰剂孟鲁司特 舒利肽 250 Accuhaler 1 剂每天两次加 1 片安慰剂孟鲁司特 舒利肽 500 Accuhaler 1 剂每天两次加 1 片每天两次安慰剂孟鲁司特 Flixotide Accuhaler 50 微克每个水泡，1 个水泡剂量每天两次加上每天 1 片孟鲁司特 Flixotide Accuhaler 100 微克每个水泡；每天两次 1 个泡罩剂量加上每天 1 片孟鲁司特 Flixotide Accuhaler 250 微克每个泡罩；每天两次 1 个泡罩剂量加上每天 1 片孟鲁司特 Flixotide Accuhaler 500 微克每个泡罩；每天两次 1 次水疱剂量加上每天 1 片孟鲁司特孟鲁司特或安慰剂的剂量：最多 6 年 4 毫克，每天一次； 6-14 岁 5 毫克，每天一次； 15 岁及以上 10 毫克，每日一次。

救援药物：如果出现咳嗽、呼吸困难、运动时症状加重或出现其他哮喘症状，将建议受试者通过定量吸入器和容积装置吸入沙丁胺醇 200 至 1000 微克进行治疗。 建议每四到六个小时重复一次剂量。 如果症状持续存在，建议该方案持续 3-4 天，最多一周。 进行研究的研究护士将确保受试者在研究开始时通过计量吸入器和大容量间隔器（volumatic）获得充足的沙丁胺醇供应。 这将在每次访问时得到确认。

主要功效参数：

1. 主要结果：与吸入沙美特罗相比，在 Arg/Arg-16 哮喘儿童中，口服孟鲁司特与减少缺勤 1 年有关

2. 还将测试的次要结果：

   • 与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特与 1 年内的非工作时间就诊/医院就诊或入院次数减少有关
   • 在 1 年的时间里，与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特与气道阻力降低有关
   • 在一年的时间里，与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特与呼出的一氧化氮水平降低有关
   • 与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特在 1 年内与唾液嗜酸性阳离子蛋白水平降低有关
   • 与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特在 1 年期间可改善哮喘特异性生活质量
   • 在 1 年的时间里，与吸入沙美特罗相比，口服孟鲁司特与改善的晨峰呼气流速有关