トラマドールの代謝および薬力学に対するパロキセチンの影響: 用量反応研究

研究の目的は、パロキセチンの用量とトラマドールの代謝に対するパロキセチンの効果との関係、ひいては瞳孔径の中央値に対するトラマドールの効果を調べることです。

トラマドールは、肝臓で酵素 P450 CYP2D6 によって触媒される O-デスメチルトラマドール (M1) と N-デスメチルトラマドール (M2) に代謝されます。 トラマドールは、2 つのエナンチオマー (+)-トラマドール塩酸塩と (-)-トラマドール塩酸塩のラセミ混合物であるため、2 つのエナンチオマー代謝物、(+)-M1 および (-)-M1 が形成されます。 (+)-M1 は、(+)-トラマドール、(-)-トラマドール、および (-)-M1 と比較して、ヒト オピオイドμ受容体に対してはるかに高い親和性を持っています。

パロキセチンは酵素 CYP2D6 の非常に強力な阻害剤であり、パロキセチンとトラマドールを同時に投与すると、活性代謝物 (+)-M1 の形成が阻害されます。 患者はトラマドールの鎮痛効果が低下します。

これは、瞳孔の収縮をもたらすというよりも、オピオイドμ受容体に対する (+)-M1 の効果でもあり、瞳孔サイズの中央値を測定することで、強力なパロキセチンがどのように酵素 CYP2D6 を阻害するかを示すことができるのはそのためです。

この研究では、12人の健康なボランティアが5つのフェーズを経験し、決定された用量のトラマドールと、5つのフェーズに対応する5つのさまざまな用量のパロキセチンを摂取することになっています。 図1。

フェーズ 1 2 3 4 5 用量 トラマドール mg 50 50 50 50 50 用量 パロキセチン mg プラセボ 10 20 30 50 パロキセチン / プラセボ 2 1/2 プラセボ 2 プラセボ 1 1/2 プラセボ 1 プラセボ錠剤 1/2 パロキセチン 1 パロキセチン 1 1/2 パロキセチン 2 1/2 パロキセチン 図 1 概要5つのフェーズのうち

トラマドール (1 ～ 2 時間) とパロキセチン (6 時間) のそれぞれの摂取で最大血漿濃度が得られる時間にはばらつきがあります。 そのため、パロキセチンとトラマドールの投与の間には少なくとも 6 時間の間隔が必要です。

健康なボランティアは研究薬を家に持ち帰り、研究日の前夜の就寝前に服用します。 翌朝 8 時に、健康なボランティアが最初の瞳孔測定とトラマドールの摂取に到着します。 数時間後、次の瞳孔測定が実行されます。 健康なボランティアは午後 2 時まで尿をためます。 パロキセチンは酵素 CYP2D6 の不可逆的な阻害剤であるため、次の段階が起こるまでに少なくとも 14 日間経過する必要があります。 その時間内に、新しい酵素のプールが再作成されます。