Wirkung von Paroxetinen auf den Metabolismus und die Pharmakodynamik von Tramadolen: eine Dosis-Wirkungs-Studie

Der Zweck der Studie besteht darin, den Zusammenhang zwischen der Paroxetin-Dosis und der Wirkung von Paroxetin auf den Tramadol-Metabolismus und damit die Wirkung von Tramadol auf die mittlere Pupillengröße zu untersuchen.

Tramadol wird in der Leber unter Katalyse durch das Enzym P450 CYP2D6 zu O-Desmethyltramadol (M1) und zu N-Desmethyltramadol (M2) metabolisiert. Tramadol ist ein razemisches Gemisch der beiden Enantiomere (+)-Tramadolhydrochlorid und (-)-Tramadolhydrochlorid und daher werden zwei Enantiomer-Metaboliten gebildet, (+)-M1 und (-)-M1. Das (+)-M1 hat eine viel höhere Affinität zum menschlichen Opioid-µ-Rezeptor im Vergleich zu (+)-Tramadol, (-)-Tramadol und (-)-M1.

Paroxetin ist ein sehr wirksamer Inhibitor des Enzyms CYP2D6 und bei gleichzeitiger Gabe von Paroxetin und Tramadol wird die Bildung des aktiven Metaboliten (+)-M1 gehemmt. Der Patient wird eine geringere analgetische Wirkung von Tramadol verspüren.

Es ist auch die Wirkung von (+)-M1 auf den Opioid-µ-Rezeptor, die zu einer Verengung der Pupillen führt, und deshalb kann durch Messung der mittleren Pupillengröße gezeigt werden, wie stark Paroxetin das Enzym CYP2D6 hemmt.

In der Studie durchlaufen 12 gesunde Freiwillige 5 Phasen, in denen sie entsprechend den 5 Phasen eine bestimmte Dosis Tramadol und 5 verschiedene Dosen Paroxetin einnehmen sollen. Abb. 1.

Phasen 1 2 3 4 5 Dosis Tramadol mg 50 50 50 50 50 Dosis Paroxetin mg Placebo 10 20 30 50 Paroxetin / Placebo 2 ½ Placebo 2 Placebo 1 ½ Placebo 1 Placebo Tabletten ½ Paroxetin 1 Paroxetin 1 ½ Paroxetin 2 ½ Paroxetin Abb. 1 Zusammenfassung der 5 Phasen

Bei der Einnahme von Tramadol (1–2 Stunden) bzw. Paroxetin (6 Stunden) gibt es Unterschiede in der Zeit, in der die maximale Plasmakonzentration erreicht wird. Aus diesem Grund müssen zwischen der Gabe von Paroxetin und Tramadol mindestens 6 Stunden liegen.

Der gesunde Freiwillige bringt das Forschungsmedikament nach Hause und konsumiert es vor dem Zubettgehen am Abend vor dem Tag der Studie. Um acht Uhr am nächsten Morgen kommt der gesunde Freiwillige zur ersten Schülermessung und zum Tramadolkonsum. Drei Stunden später wird die nächste Pupillenmessung durchgeführt. Der gesunde Proband sammelt seinen Urin bis 14 Uhr. Da Paroxetin ein irreversibler Inhibitor des Enzyms CYP2D6 ist, müssen mindestens 14 Tage vergehen, bevor die nächste Phase stattfindet. In dieser Zeit kann ein neuer Enzympool wiederhergestellt werden.