組織/血液に見られるE-カドヘリンは、ポストプロトンポンプ阻害剤（PPI）応答性胸焼けの患者の特定とモニタリングに価値がありますか

胸やけの症状は、かつては胃食道逆流症 (GERD) の信頼できる指標であり、そのような患者は予想通り酸抑制に反応する. ポスト プロトン ポンプ インヒビター (PPI) の世界では、胸やけを呈する多くの患者が、食道内腔の酸性度とは無関係のメカニズムによって媒介される症状を持っているため、これらの記述はどちらも真実ではありません。 機能性疾患、内臓過敏症、または食道ストレッチ受容体の活性化。 その結果、これらの被験者は PPI に反応しません [1-3]。 胸やけを伴うPPI応答性患者とPPI不応性患者は病歴によって区別できないため、どのPPI非応答性被験者が高用量のPPIに応答するかを判断することは困難です. さらに、被験者が PPI 療法に反応する場合、症状の反応は病変の治癒と相関しない可能性があり、治癒の全身マーカーが非常に望ましいものになります。 胸やけと最もよく相関する組織病理学的病変は、標準的な内視鏡検査では検出できない食道上皮内の拡張した細胞間腔（DIS）の存在であり、透過型電子顕微鏡検査を行うことによって最も確実に実証できるため、病変の治癒は特に問題があります[4- 7]。 したがって、PPI 応答性胸やけを持つ人を識別し、酸損傷上皮の治癒を非侵襲的に判断できる、食道上皮への酸媒介損傷の客観的マーカーを持つことが望ましいでしょう。

食道上皮の DIS は、胃食道逆流症 (GERD) の初期の病理組織学的特徴として確立されています。 この電子顕微鏡的病変は、びらん性および非びらん性 GERD の両方に存在し、食道上皮内の傍細胞透過性を制御する細胞間接合複合体への酸損傷に起因します[8]。 さらに、びらん型および非びらん型の両方の GERD 患者において、PPI による治療が胸やけとともに DIS を解消することが知られています [9]。 E-カドヘリンは、接着小帯 (ZA) の細胞間接着ブリッジを形成するタンパク質です [10]。 ZA は、細胞間のタイトジャンクションの完全性を維持する上で不可欠な役割を果たしているため、e-カドヘリンの架橋分子間の接着が失われると、バリア機能が失われ、傍細胞透過性が増加します [11,12]。 したがって、酸性の逆流が食道内腔内に存在する条件下では、「漏れやすい」接合障壁が水素イオンの過剰な侵入を促進し、細胞間空間の酸性化を促進します。粘膜[13]。

最近、私の研究室は、（ウサギ）食道上皮への非びらん性酸損傷における DIS が、ウエスタンブロット上で e-カドヘリンの細胞間部分の切断と関連していること、およびこの切断が内因性タンパク質分解プロセスの酸活性化によって起こることを発見しました (未発表の観察）。 さらに、ウエスタンブロットでのこの同じ現象は、GERD患者のヒト食道で再現されています。つまり、食道上皮の内視鏡生検では、びらん性および非びらん性GERDの両方を有するが、食道上皮内には存在しないe-カドヘリンの切断が明らかになります。健康な被験者または食道疾患の徴候や症状のない被験者の [14] - 添付のポスタープレゼンテーションの図 4 を参照してください。 具体的には、GERD 患者における e-カドヘリンの切断により、食道上皮内に分子の細胞質「C 末端フラグメント (CTF)」が残り、この CTF はウェスタンブロットで容易に検出されます。 興味深いことに、CTF のサイズは、ウサギ モデルのように、内因性マトリックス メタロプロテアーゼによる e-カドヘリンの切断と一致しています。 また注目に値するのは、e-カドヘリンの他の切断された細胞外成分が「N末端フラグメント（NTF）」であり、このフラグメントが血流に吸収され、健康な被験者よりもe-カドヘリンのNTFの血清レベルが高くなるということです。市販の ELISA アッセイ [14] - 添付のポスター プレゼンテーションの図 6 を参照してください。 内視鏡的生検のウェスタンブロットでの CTF および血清中の ELISA による e-カドヘリンの NTF の上昇は、酸で損傷した食道上皮の反映であるため、これは、食道粘膜損傷に対する高感度で低侵襲 (血清) テストの可能性を示唆しています。 GERD対象。 e-カドヘリンの切断されたフラグメントのいずれか（血清または組織ベース）の決定により、PPI応答性である可能性が高い酸媒介性胸やけの患者と、胸やけの症状が酸によって媒介されない患者とを区別できると仮定します。 PPI不応性です。

この仮説は、食道生検で e-カドヘリンの CTF の有無を判定し、内視鏡検査陰性の胸やけ患者の血清中の e-カドヘリンの NTF レベルを測定し、その結果を患者の (胸やけ) と相関させることによって検証されます。 4週間のカピデックス30mgに対する反応。 Kapidex による効果的な胸やけ制御またはその欠如に基づいて、患者はそれぞれ PPI 応答性または PPI 不応性疾患を有すると分類され、これらの分類は、治療前の生検における CTF の有無および治療前の e-NTF の血清レベルと相関していました。カドヘリン。 また、Kapidex の 4 週間後、NTF の血清検体をすべての治療を受けた患者から繰り返し採取し、治癒のマーカーとして、治療後の NTF の血清レベルが治療前の NTF の血清レベルより有意に低いかどうかを判断します。 PPI反応性胸やけですが、PPI不応性胸やけの場合はそうではありません。

この研究の結果は、PPI 応答性胸やけの患者は、ベースラインで組織内の e-カドヘリンの CTF と血清中の e-カドヘリンの NTF のレベルが高く、PPI 治療が成功した後にこれらのレベルが低下することを示すと予想されます。 対照的に、PPI 抵抗性被験者の症状は酸媒介性ではないため、これらの被験者は PPI 抵抗性患者と比較してベースラインで組織に CTF がなく、血清中の NTF レベルが低いと予想され、これらのレベルはその後変化しません。 PPI療法。 したがって、そのような発見は、組織および血液中の e-カドヘリンの切断された断片の検出を、標準用量のカピデックスに反応する胸焼け患者を特定できる疾患の有用なバイオマーカーとして確立するでしょう。 また、この結果は、PPI 反応性胸やけの患者では治療後の血清中の NTF レベルが有意に低下し、PPI 不応性胸やけの患者ではなく、この低レベルの NTF が範囲内に収まることを示すと予想されます。コントロールの範囲。 したがって、このような発見は、治療前後の血清 NTF の検出が、PPI 応答性胸焼け患者の (顕微鏡的) 病変治癒のバイオマーカーとして有用である可能性があることを確立します。 このような調査結果は、より集中的な (高用量) または長期の PPI 療法に適したサブグループを選択するのに役立つ可能性があります。