在组织/血液中发现的 E-cadherin 在识别和监测患有后质子泵抑制剂 (PPI) 反应性胃灼热的患者方面是否有价值

胃灼热的症状曾经是胃食管反流病 (GERD) 的可靠指标，因此可以预见患者会对酸抑制产生反应。 在后质子泵抑制剂 (PPI) 世界中，这些说法都不正确，因为许多胃灼热患者的症状是由与食管腔酸度无关的机制介导的，例如 功能性疾病、内脏过敏或食管牵张感受器激活。 因此，这些受试者对 PPI 没有反应 [1-3]。 由于 PPI 反应和 PPI 难治性胃灼热患者无法通过病史区分，因此很难确定哪些 PPI 反应不佳的受试者可能对更高剂量的 PPI 有反应。 此外，当受试者对 PPI 治疗有反应时，症状反应可能与病变愈合无关，因此非常需要一个系统性的愈合标志物。 病变愈合尤其成问题，因为与胃灼热最相关的组织病理学病变是食管上皮内存在扩张的细胞间隙 (DIS)，标准内窥镜检查无法检测到，而透射电子显微镜最可靠地证实了这一点 [4- 7]. 因此，希望有一种酸介导的食管上皮损伤的客观标记物，可以识别那些患有 PPI 反应性胃灼热的人，并无创地确定酸损伤上皮细胞的愈合情况。

食管上皮中的 DIS 已被确定为胃食管反流病 (GERD) 的早期组织病理学特征。 这种电子显微镜下的病变存在于侵蚀性和非侵蚀性 GERD 形式中，是由于酸破坏了控制食管上皮细胞旁通透性的细胞间连接复合物所致 [8]。 此外，众所周知，在侵蚀性和非侵蚀性 GERD 患者中，使用 PPI 治疗可缓解 DIS 以及胃灼热 [9]。 E-钙粘蛋白是一种形成粘附带（ZA）细胞间粘附桥的蛋白质[10]； ZA 在维持细胞间紧密连接的完整性方面起着不可或缺的作用，因此 e-cadherin 桥接分子之间的粘附力丧失会导致屏障功能丧失和细胞旁通透性增加 [11,12]。 因此，在食管腔内存在酸性反流的情况下，“渗漏”的连接屏障会促进氢离子过多进入细胞间隙，从而导致细胞间隙酸化，进而通过激活胃内的酸敏感神经元引发胃灼热。黏膜[13]。

最近，我的实验室发现 DIS 在对（兔）食管上皮细胞的非侵蚀性酸损伤中与 Western 印迹与 e-钙粘蛋白细胞间部分的裂解有关，并且这种裂解是通过内源性蛋白水解过程的酸激活而发生的（未发表的意见）。 此外，Western blots 上的相同现象在 GERD 患者的人食管中得到复制，即食管上皮的内窥镜活检显示，在具有侵蚀性和非侵蚀性 GERD 的患者中，e-钙粘蛋白的裂解但不存在于食管上皮内健康受试者或没有食管疾病体征或症状的受试者[14] - 参见所附海报展示的图 4。 具体而言，GERD 患者的 e-钙粘蛋白裂解会在食管上皮细胞内留下该分子的细胞质“C 末端片段 (CTF)”，并且该 CTF 很容易在蛋白质印迹上检测到。 有趣的是，CTF 的大小与兔子模型中的一样，与内源性基质金属蛋白酶对 e-钙粘蛋白的切割一致。 同样值得注意的是，e-cadherin 的另一个裂解细胞外成分是“N 末端片段 (NTF)”，该片段被吸收到血流中，导致 e-cadherin 的 NTF 血清水平高于健康受试者，可使用商业 ELISA 测定[14] - 参见所附海报展示的图 6。 由于内窥镜活检的 Western 印迹上的 CTF 和血清中 ELISA 升高的 e-钙粘蛋白的 NTF 是酸损伤食管上皮的反映，这表明对食管粘膜损伤进行敏感、微创（血清）测试的诱人可能性GERD 主题。 我们假设确定 e-钙粘蛋白（基于血清或基于组织）的任一裂解片段可以区分可能对 PPI 有反应的酸介导的胃灼热患者和胃灼热症状不是由酸介导的患者，因此是 PPI 难治性的。

该假设将通过确定食管活检中是否存在钙粘蛋白 CTF 以及测量内窥镜检查阴性胃灼热患者血清中钙粘蛋白的 NTF 水平并将结果与​​患者（胃灼热）相关联来检验该假设对 Kapidex 30 毫克 4 周的反应。 基于对 Kapidex 的有效胃灼热控制或缺乏，患者将分别被分类为具有 PPI 反应或 PPI 难治性疾病，并且这些分类与治疗前活检中 CTF 的存在或不存在以及 e-钙粘蛋白。 此外，在使用 Kapidex 4 周后，从所有接受治疗的患者中重复获取 NTF 血清样本，以确定治疗后的 NTF 血清水平是否显着低于接受治疗的患者的治疗前血清水平，作为治愈的标志。 PPI 反应性胃灼热，但不适用于 PPI 难治性胃灼热的患者。

这项研究的结果有望表明，PPI 反应性胃灼热患者在基线时组织中的 e-cadherin CTF 和血清中 e-cadherin 的 NTF 水平较高，并且这些水平在 PPI 治疗成功后会降低。 相比之下，由于 PPI 难治性受试者的症状不是酸介导的，因此与 PPI 反应性患者相比，这些受试者在基线时预计组织中缺乏 CTF 并且血清中的 NTF 水平较低，并且这些水平在之后将保持不变PPI 疗法。 因此，这些发现将建立对组织和血液中 e-cadherin 裂解片段的检测，作为疾病的有用生物标志物，可以识别那些对标准剂量的 Kapidex 有反应的胃灼热患者。 预期结果还表明，患有 PPI 反应性胃灼热的患者，而非患有 PPI 难治性胃灼热的患者，在治疗后血清中的 NTF 水平显着下降，并且这种较低水平的 NTF 预计落在控制范围。 因此，这些发现将证实治疗前后血清 NTF 的检测可用作 PPI 反应性胃灼热患者（微观）病变愈合的生物标志物。 这些发现可能有助于选择适合更强化（更高剂量）或长期 PPI 治疗的亚组。