조직/혈액에서 발견되는 E-cadherin은 PPI(Post-proton Pump Inhibitor) 반응성 속쓰림 환자를 식별하고 모니터링하는 데 유용할 수 있습니까?

속 쓰림의 증상은 한때 위식도 역류 질환(GERD)의 신뢰할 수 있는 지표였으며 이러한 환자는 예상대로 위산 억제에 반응할 것입니다. 양성자 펌프 억제제(PPI) 후 세계에서 속 쓰림을 나타내는 많은 환자가 식도 내강 산도와 관련 없는 메커니즘에 의해 매개되는 증상을 갖기 때문에 이러한 진술 중 어느 것도 사실이 아닙니다. 기능적 질병, 내장 과민증 또는 식도 신장 수용체의 활성화. 결과적으로 이러한 주제는 PPI[1-3]에 응답하지 않습니다. 속쓰림이 있는 PPI 반응성 및 PPI 불응성 환자는 병력으로 구별할 수 없기 때문에 어떤 PPI 무반응 대상자가 고용량의 PPI에 반응할 수 있는지 판단하기 어렵습니다. 또한 대상자가 PPI 요법에 반응하는 경우 증상 반응은 병변 치유와 관련이 없을 수 있으므로 치유의 전신 마커가 매우 바람직합니다. 병변 치유는 가슴쓰림과 가장 관련이 있는 조직병리학적 병변이 식도 상피 내 확장된 세포간 공간(DIS)의 존재이기 때문에 특히 문제가 되며, 이는 표준 내시경으로는 검출할 수 없으며 투과 전자 현미경을 수행하여 가장 확실하게 입증할 수 있습니다[4- 7]. 결과적으로, PPI 반응 속쓰림 환자를 식별하고 비침습적으로 산 손상 상피의 치유를 결정할 수 있는 식도 상피에 대한 산 매개 손상의 객관적인 마커를 갖는 것이 바람직할 것입니다.

식도 상피의 DIS는 위식도 역류 질환(GERD)의 초기 조직병리학적 특징으로 확립되었습니다. 이 전자현미경 병변은 미란성 및 비미란성 형태의 GERD 모두에 존재하며 식도 상피 내에서 세포주위 ​​투과성을 조절하는 세포간 접합 복합체에 대한 산 손상으로 인해 발생합니다[8]. 또한, PPI로 치료하면 미란성 및 비미란성 GERD 환자에서 속쓰림과 함께 DIS가 해결되는 것으로 알려져 있습니다[9]. E-카드헤린은 부착대(ZA)[10]의 세포간 접착 다리를 형성하는 단백질입니다. 그리고 ZA는 e-cadherin의 가교 분자 사이의 접착 손실이 장벽 기능의 손실과 세포주위 ​​투과성 증가를 초래하도록 세포 사이의 긴밀한 접합의 무결성을 유지하는 데 필수적인 역할을 합니다[11,12]. 따라서 식도 내강 내에 산성 역류물이 존재하는 조건에서 '새는' 접합 장벽은 수소 이온의 과도한 유입을 촉진하여 세포간 공간의 산성화를 일으키고, 이는 다시 식도 내 산 민감성 뉴런의 활성화로 속 쓰림을 유발합니다. 점막[13].

최근, 제 연구실에서는 (토끼) 식도 상피에 대한 비미란성 산 손상에서 DIS가 e-cadherin의 세포간 부분의 절단과 웨스턴 블롯과 관련이 있고 이 절단이 내인성 단백질 분해 과정의 산 활성화에 의해 발생한다는 것을 발견했습니다. 미공개 관측). 또한, 웨스턴 블롯에 대한 이와 동일한 현상은 GERD 환자의 인간 식도에서 복제됩니다. 즉, 식도 상피의 내시경 생검은 미란성 및 비미란성 GERD를 가진 환자에서 e-cadherin의 절단을 나타내지만 식도 상피 내에는 존재하지 않습니다. 건강한 피험자 또는 식도 질환의 징후나 증상이 없는 피험자[14] - 첨부된 포스터 프리젠테이션의 그림 4 참조. 구체적으로, GERD 환자에서 e-카드헤린의 절단은 식도 상피 내에 분자의 세포질 'C-말단 조각(CTF)'을 남기고 이 CTF는 웨스턴 블롯에서 쉽게 검출됩니다. 흥미롭게도 CTF의 크기는 토끼 모델에서와 같이 내인성 매트릭스 메탈로프로테아제에 의한 e-cadherin의 절단과 일치합니다. 또한 주목할만한 것은 e-cadherin의 다른 절단된 세포외 성분이 'N-말단 조각(NTF)'이며 이 조각이 혈류로 흡수되어 건강한 피험자보다 e-cadherin의 NTF의 혈청 수준이 더 높다는 것입니다. 상용 ELISA 분석[14] - 첨부된 포스터 프레젠테이션의 그림 6 참조. 내시경 생검의 웨스턴 블롯에 있는 CTF와 혈청에서 ELISA에 의해 증가된 e-cadherin의 NTF는 산 손상 식도 상피를 반영하기 때문에 GERD 주제. 우리는 e-cadherin(혈청 또는 조직 기반)의 절단된 조각 중 하나를 결정하면 PPI에 반응할 가능성이 있는 산 매개 속쓰림 환자와 속쓰림 증상이 산에 의해 매개되지 않는 환자를 구별할 수 있다고 가정합니다. PPI 내화물입니다.

가설은 식도 생검에서 e-cadherin의 CTF 유무를 결정하고 내시경 음성 속쓰림 환자의 혈청에서 e-cadherin의 NTF 수준을 측정하고 결과를 환자의 (속쓰림) 4주 동안 Kapidex 30 mg에 대한 반응. Kapidex에 대한 효과적인 속쓰림 조절 여부에 따라 환자는 각각 PPI 반응성 또는 PPI 불응성 질환으로 분류될 것이며, 이러한 분류는 치료 전 생검에서 CTF의 유무 및 치료 전 NTF의 혈청 수준과 관련이 있습니다. 카드헤린. 또한, Kapidex 투여 4주 후, 치유의 지표로서 치료 후 NTF의 혈청 수준이 치료 전 NTF의 혈청 수준보다 현저히 낮은지 여부를 결정하기 위해 모든 치료 환자로부터 NTF에 대한 반복 혈청 검체를 채취합니다. PPI에 반응하는 속쓰림이 있지만 PPI에 반응하지 않는 속 쓰림이 있는 경우에는 그렇지 않습니다.

이 연구의 결과는 PPI 반응 속쓰림 환자가 기준선에서 조직 내 e-cadherin의 CTF와 혈청 내 e-cadherin의 NTF 수준이 더 높고 성공적인 PPI 요법 후에 이러한 수준이 감소한다는 것을 보여줄 것으로 예상됩니다. 대조적으로, PPI 불응 환자의 증상은 산 매개가 아니기 때문에, 이 환자는 PPI 반응 환자에 비해 기준선에서 조직 내 CTF가 부족하고 혈청 내 NTF 수준이 낮을 것으로 예상되며, 이러한 수준은 이후에도 변하지 않을 것입니다. PPI 요법. 결과적으로, 이러한 발견은 Kapidex의 표준 용량에 반응하는 속쓰림 환자를 식별할 수 있는 유용한 질병 바이오마커로서 조직 및 혈액에서 e-cadherin의 절단된 단편의 검출을 확립할 것입니다. 그 결과는 또한 PPI 반응성 속쓰림 환자가 아닌 PPI 반응성 속쓰림 환자가 치료 후 혈청에서 NTF 수준의 상당한 감소를 보였고 이 낮은 수준의 NTF가 컨트롤의 범위. 결과적으로, 이러한 발견은 PPI 반응 속쓰림 환자에서 치료 전후의 혈청 NTF 검출이 (현미경) 병변 치유의 바이오마커로 유용할 수 있음을 입증할 것입니다. 이러한 결과는 보다 집중적인(고용량) 또는 장기 PPI 요법에 적합한 하위 그룹을 선택하는 데 도움이 될 수 있습니다.