¿Puede la E-cadherina que se encuentra en el tejido/la sangre ser valiosa para identificar y controlar a los pacientes con acidez estomacal que responde al inhibidor de la bomba de protones (IBP)?

El síntoma de acidez estomacal fue una vez un indicador confiable de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y, como tal, los pacientes responderían de manera predecible a la inhibición del ácido. En el mundo posterior a los inhibidores de la bomba de protones (IBP), ninguna de estas afirmaciones es cierta, ya que muchos pacientes que presentan acidez estomacal tienen síntomas mediados por mecanismos no relacionados con la acidez luminal esofágica, p. enfermedad funcional, hipersensibilidad visceral o activación de los receptores de estiramiento esofágicos. En consecuencia, estos sujetos no responden a los IBP [1-3]. Dado que los pacientes con acidez estomacal que responden a los IBP y los refractarios a los IBP son indistinguibles por la historia, es difícil determinar qué sujetos que no responden a los IBP pueden responder a dosis más altas de un IBP. Además, cuando los sujetos responden a la terapia con PPI, es posible que la respuesta de los síntomas no se correlacione con la cicatrización de la lesión, lo que hace que un marcador sistémico de cicatrización sea muy deseable. La cicatrización de la lesión es particularmente problemática ya que la lesión histopatológica que se correlaciona mejor con la acidez estomacal es la presencia de espacios intercelulares dilatados (DIS) dentro del epitelio esofágico, que no se puede detectar con una endoscopia estándar y se puede demostrar de manera más confiable mediante microscopía electrónica de transmisión [4- 7]. En consecuencia, sería deseable tener un marcador objetivo de lesión mediada por ácido en el epitelio esofágico que pudiera identificar a aquellos con acidez estomacal que responde a PPI y determinar la curación del epitelio dañado por ácido de forma no invasiva.

DIS en el epitelio esofágico se ha establecido como una característica histopatológica temprana de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Esta lesión microscópica electrónica está presente tanto en formas erosivas como no erosivas de ERGE y resulta del daño ácido al complejo de unión intercelular que controla la permeabilidad paracelular dentro del epitelio esofágico[8]. Además, se sabe que el tratamiento con IBP da como resultado la resolución de DIS junto con la acidez estomacal en pacientes con tipos de ERGE tanto erosivos como no erosivos [9]. La E-cadherina es una proteína que forma el puente adhesivo intercelular de la zonula adherens (ZA)[10]; y la ZA desempeña un papel integral en el mantenimiento de la integridad de la unión estrecha entre las células, de modo que la pérdida de adhesión entre las moléculas puente de e-cadherina da como resultado la pérdida de la función de barrera y el aumento de la permeabilidad paracelular [11,12]. Por lo tanto, en condiciones en las que hay un reflujo ácido presente dentro de la luz esofágica, una barrera de unión con fugas promueve la entrada excesiva de iones de hidrógeno y, por lo tanto, la acidificación del espacio intercelular, lo que a su vez desencadena la acidez estomacal mediante la activación de las neuronas sensibles al ácido dentro del mucosa[13].

Recientemente, mi laboratorio descubrió que DIS en el daño por ácido no erosivo al epitelio esofágico (de conejo) se asocia en transferencias de Western con la escisión de la porción intercelular de e-cadherina y que esta escisión ocurre por la activación ácida de un proceso proteolítico endógeno ( observaciones no publicadas). Además, este mismo fenómeno en las transferencias Western se replica en el esófago humano de pacientes con ERGE, es decir, las biopsias endoscópicas del epitelio esofágico revelan la escisión de la e-cadherina en aquellos con formas erosivas y no erosivas de ERGE, pero no está presente en el epitelio esofágico. de sujetos sanos o sujetos sin signos o síntomas de enfermedad esofágica [14] - consulte la Fig. 4 de la presentación del póster adjunto. Específicamente, la escisión de e-cadherina en pacientes con ERGE deja dentro del epitelio esofágico un 'fragmento C-terminal (CTF)' citoplásmico de la molécula y este CTF se detecta fácilmente en Western blot. Curiosamente, el tamaño de la CTF es consistente, como en el modelo de conejo, con la escisión de e-cadherina por una metaloproteasa de matriz endógena. También cabe destacar que el otro componente extracelular escindido de la e-cadherina es un 'fragmento N-terminal (NTF)' y este fragmento se absorbe en el torrente sanguíneo, lo que da como resultado niveles séricos más altos de NTF de e-cadherina que los sujetos sanos, como se puede detectar usando un ensayo ELISA comercial[14] - consulte la Fig. 6 de la presentación del póster adjunto. Dado que los CTF en Western blot de biopsias endoscópicas y los NTF elevados de e-cadherina por ELISA en suero son un reflejo del epitelio esofágico lesionado por ácido, esto sugiere la tentadora posibilidad de una prueba sensible y mínimamente invasiva (suero) para el daño de la mucosa esofágica en el tema ERGE. Nuestra hipótesis es que la determinación de cualquiera de los fragmentos fragmentados de e-cadherina (en suero o en tejido) puede discriminar entre pacientes con acidez estomacal mediada por ácido que es probable que respondan a los IBP y aquellos cuyos síntomas de acidez estomacal no están mediados por ácido y, por lo tanto, son refractarios a PPI.

La hipótesis se probará determinando la presencia o ausencia de CTF de e-cadherina en la biopsia esofágica y midiendo el nivel de NTF de e-cadherina en el suero de pacientes con acidez estomacal con endoscopia negativa y correlacionando los hallazgos con la acidez estomacal del paciente. respuesta a Kapidex 30 mg durante 4 semanas. Según el control eficaz de la acidez estomacal con Kapidex o la ausencia del mismo, los pacientes se clasificarán como pacientes que responden a los IBP o refractarios a los IBP, respectivamente, y estas clasificaciones se correlacionan con la presencia o ausencia de CTF en la biopsia previa al tratamiento y el nivel sérico previo al tratamiento de NTF de e- cadherina. Además, después de 4 semanas de Kapidex, se obtienen muestras de suero repetidas para NTF de todos los pacientes tratados para determinar, como marcador de curación, si el nivel sérico de NTF después del tratamiento es significativamente más bajo que el nivel sérico de NTF previo al tratamiento en aquellos que tienen Acidez estomacal que responde a los IBP, pero no en aquellos que tienen acidez estomacal refractaria a los IBP.

Se espera que los resultados de este estudio muestren que los pacientes con acidez estomacal que responde a los IBP tienen CTF de e-cadherina en el tejido y niveles más altos de NTF de e-cadherina en suero al inicio, y que estos niveles disminuyen después de una terapia exitosa con IBP. Por el contrario, debido a que los síntomas en los sujetos refractarios a los IBP no están mediados por el ácido, se espera que estos sujetos carezcan de CTF en el tejido y tengan niveles más bajos de NTF en el suero al inicio del estudio en comparación con los pacientes que responden a los IBP, y estos niveles permanecerán sin cambios después del tratamiento. terapia con IBP. En consecuencia, tales hallazgos establecerían la detección de fragmentos divididos de e-cadherina en tejido y sangre como biomarcadores útiles de enfermedades que pueden identificar a las personas con acidez estomacal que responden a las dosis estándar de Kapidex. También se espera que los resultados muestren que los pacientes con acidez estomacal que responde a los IBP, pero no aquellos con acidez estomacal refractaria a los IBP, tienen una disminución significativa en el nivel de NTF en el suero después del tratamiento y que se espera que este nivel más bajo de NTF esté dentro de la gama de controles. En consecuencia, tales hallazgos establecerían que la detección de NTF en suero antes y después del tratamiento puede ser útil como biomarcador de la cicatrización de lesiones (microscópicas) en pacientes con acidez estomacal que responde a los IBP. Dichos hallazgos podrían ayudar a seleccionar subgrupos apropiados para una terapia con IBP más intensiva (dosis más altas) oa largo plazo.