L'e-cadhérine présente dans les tissus/le sang peut-elle être utile pour identifier et surveiller les patients atteints de brûlures d'estomac réactives aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ?

Le symptôme des brûlures d'estomac était autrefois un indicateur fiable du reflux gastro-œsophagien (RGO) et, à ce titre, les patients répondraient de manière prévisible à l'inhibition de l'acide. Dans le monde post-inhibiteur de la pompe à protons (IPP), aucune de ces affirmations n'est vraie puisque de nombreux patients présentant des brûlures d'estomac présentent des symptômes médiés par des mécanismes non liés à l'acidité luminale œsophagienne, par ex. maladie fonctionnelle, hypersensibilité viscérale ou activation des récepteurs d'étirement de l'œsophage. Par conséquent, ces sujets ne répondent pas aux IPP[1-3]. Étant donné que les patients sensibles aux IPP et réfractaires aux IPP souffrant de brûlures d'estomac ne peuvent être distingués par leurs antécédents, il est difficile de déterminer quels sujets insensibles aux IPP peuvent répondre à des doses plus élevées d'un IPP. De plus, lorsque les sujets répondent au traitement par IPP, la réponse des symptômes peut ne pas être corrélée à la guérison des lésions, ce qui rend un marqueur systémique de la guérison hautement souhaitable. La cicatrisation des lésions est particulièrement problématique puisque la lésion histopathologique qui correspond le mieux aux brûlures d'estomac est la présence d'espaces intercellulaires dilatés (DIS) dans l'épithélium œsophagien, qui ne peuvent pas être détectés par une endoscopie standard, et sont démontrables de manière plus fiable en effectuant une microscopie électronique à transmission [4- 7]. Par conséquent, il serait souhaitable de disposer d'un marqueur objectif de lésion à médiation acide de l'épithélium œsophagien qui pourrait identifier les personnes souffrant de brûlures d'estomac sensibles aux IPP et déterminer la guérison de l'épithélium endommagé par l'acide de manière non invasive.

Le DIS dans l'épithélium œsophagien a été établi comme une caractéristique histopathologique précoce du reflux gastro-œsophagien (RGO). Cette lésion au microscope électronique est présente à la fois dans les formes érosives et non érosives de RGO et résulte de dommages acides au complexe jonctionnel intercellulaire qui contrôle la perméabilité paracellulaire dans l'épithélium œsophagien [8]. De plus, on sait que le traitement avec des IPP entraîne la résolution du DIS ainsi que celle des brûlures d'estomac chez les patients atteints de types érosifs et non érosifs de RGO [9]. La E-cadhérine est une protéine qui forme le pont adhésif intercellulaire de la zonule adhérente (ZA)[10] ; et le ZA joue un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité de la jonction étroite entre les cellules, de sorte que la perte d'adhérence entre les molécules de pontage de l'e-cadhérine entraîne une perte de la fonction barrière et une augmentation de la perméabilité paracellulaire [11,12]. Par conséquent, dans des conditions où un reflux acide est présent dans la lumière œsophagienne, une barrière jonctionnelle «fuite» favorise l'entrée excessive d'ions hydrogène dans l'espace intercellulaire et donc l'acidification de l'espace intercellulaire, qui à son tour déclenche des brûlures d'estomac par activation de neurones sensibles à l'acide dans la muqueuse[13].

Récemment, mon laboratoire a découvert que le DIS dans les dommages acides non érosifs à l'épithélium œsophagien (de lapin) est associé sur les Western blots au clivage de la partie intercellulaire de l'e-cadhérine et que ce clivage se produit par l'activation acide d'un processus protéolytique endogène ( observations non publiées). De plus, ce même phénomène sur les Western blots est reproduit dans l'œsophage humain de patients atteints de RGO, c'est-à-dire que les biopsies endoscopiques de l'épithélium œsophagien révèlent le clivage de l'e-cadhérine chez ceux qui présentent à la fois des formes érosives et non érosives de RGO mais qui ne sont pas présentes dans l'épithélium œsophagien. de sujets sains ou de sujets sans signes ou symptômes de maladie oesophagienne[14] - voir Fig 4 de la présentation par affiche ci-jointe. Plus précisément, le clivage de l'e-cadhérine chez les patients atteints de RGO laisse dans l'épithélium œsophagien un «fragment C-terminal (CTF)» cytoplasmique de la molécule et ce CTF est facilement détecté sur Western blot. Fait intéressant, la taille du CTF est compatible, comme dans le modèle de lapin, avec le clivage de l'e-cadhérine par une métalloprotéase matricielle endogène. Il convient également de noter que l'autre composant extracellulaire clivé de l'e-cadhérine est un «fragment N-terminal (NTF)» et que ce fragment est absorbé dans la circulation sanguine, ce qui entraîne des taux sériques plus élevés de NTF d'e-cadhérine que les sujets sains comme détectable à l'aide un test ELISA commercial[14] - voir Fig. 6 de la présentation par affiche ci-jointe. Étant donné que les CTF sur Western blot de biopsies endoscopiques et les NTF élevés d'e-cadhérine par ELISA dans le sérum sont le reflet d'un épithélium œsophagien endommagé par l'acide, cela suggère la possibilité alléchante d'un test sensible et peu invasif (sérum) pour les lésions de la muqueuse œsophagienne dans le Sujet RGO. Nous émettons l'hypothèse que la détermination de l'un ou l'autre des fragments clivés d'e-cadhérine (à base de sérum ou de tissu) peut discriminer entre les patients souffrant de brûlures d'estomac à médiation acide qui sont susceptibles de répondre aux IPP et ceux dont les symptômes de brûlures d'estomac ne sont pas médiés par l'acide et ainsi sont réfractaires aux IPP.

L'hypothèse sera testée en déterminant la présence ou l'absence de CTF d'e-cadhérine sur une biopsie œsophagienne et en mesurant le niveau de NTF d'e-cadhérine dans le sérum de patients endoscopie-négatifs souffrant de brûlures d'estomac et en corrélant les résultats avec les (brûlures d'estomac) du patient. réponse à Kapidex 30 mg pendant 4 semaines. Sur la base d'un contrôle efficace des brûlures d'estomac sur Kapidex ou de son absence, les patients seront classés comme ayant une maladie sensible aux IPP ou réfractaire aux IPP, respectivement, et ces classifications sont corrélées avec la présence ou l'absence de CTF sur la biopsie prétraitement et le taux sérique prétraitement de NTF d'e- cadhérine. De plus, après 4 semaines de Kapidex, des échantillons de sérum répétés pour les NTF sont obtenus de tous les patients traités afin de déterminer, en tant que marqueur de guérison, si le taux sérique de NTF après le traitement est significativement inférieur au taux sérique de NTF avant le traitement chez ceux qui ont Brûlures d'estomac sensibles aux IPP, mais pas chez ceux qui ont des brûlures d'estomac réfractaires aux IPP.

Les résultats de cette étude devraient montrer que les patients souffrant de brûlures d'estomac sensibles aux IPP ont des CTF d'e-cadhérine dans les tissus et des niveaux plus élevés de NTF d'e-cadhérine dans le sérum au départ, et que ces niveaux diminuent après un traitement par IPP réussi. En revanche, comme les symptômes chez les sujets réfractaires aux IPP ne sont pas à médiation acide, ces sujets devraient manquer de CTF dans les tissus et avoir des niveaux inférieurs de NTF dans le sérum au départ par rapport aux patients répondant aux IPP, et ces niveaux resteront inchangés après Thérapie IPP. Par conséquent, de telles découvertes établiraient la détection de fragments clivés d'e-cadhérine dans les tissus et le sang en tant que biomarqueurs utiles de la maladie qui peuvent identifier les personnes souffrant de brûlures d'estomac qui répondent aux doses standard de Kapidex. Les résultats devraient également montrer que les patients souffrant de brûlures d'estomac sensibles aux IPP, mais pas ceux souffrant de brûlures d'estomac réfractaires aux IPP, présentent une baisse significative du niveau de NTF dans le sérum après le traitement et que ce niveau inférieur de NTF devrait tomber dans la gamme de contrôles. Par conséquent, de telles découvertes établiraient que la détection des NTF sériques avant et après le traitement peut être utile en tant que biomarqueur de la cicatrisation (microscopique) des lésions chez les personnes souffrant de brûlures d'estomac sensibles aux IPP. De tels résultats pourraient aider à sélectionner des sous-groupes appropriés pour un traitement par IPP plus intensif (dose plus élevée) ou à long terme.