血清および細胞内グルタチオンレベルに対するグルタチオン前駆体 (FT061452) の効果

グルタチオン (γ-グルタミル-システイン-グリシン; GSH) は、すべての細胞に見られる強力な抗酸化物質です。 GSH は主に、フリーラジカルによる損傷から細胞を保護することが知られています。 グルタチオンの濃度は、年齢、ストレス、およびいくつかの加齢に伴う病気によって低下します. グルタチオンが欠乏すると、「酸化ストレス」と呼ばれる一連のイベントが開始され、関連する細胞シグナル伝達が免疫機能の障害や多数の細胞系での同様の異常につながります。

経口グルタチオンは、グルタチオンレベルを補充し、酸化ストレスに関連する異常なシグナル伝達経路を逆転させるのに効果がありません. 静脈内グルタチオンは効果的であることが示されていますが、短命です. グルタチオン前駆体であるN-アセチルシステインは、臨床現場での有効性が限られており、副作用プロファイルに苦しんでいます.帰無仮説（一次）：FT061452の投与は、N-アセチルシステインと比較して血清および細胞内グルタチオンレベルを増加させません（ NAC)、およびプラセボ。

帰無仮説 (二次): FT061452 の投与は、N-アセチルシステイン (NAC) およびプラセボと比較して、血管機能を改善しません。

このパイロット スタディの具体的な目的は次のとおりです。

• 新規の経口グルタチオン前駆体である FT061452 (NAC と同等の用量で、セレンを添加した修飾グルタチオン、およびシステインをシスチンに置き換えたもの) の投与後の血清および細胞内グルタチオンレベルの変化を、低用量または通常用量の NAC と比較し、プラセボ。
• N-アセチル システイン (NAC) およびプラセボと比較して、新しい経口グルタチオン前駆体である FT061452 (セレンを添加した修飾グルタチオン、およびシステインをシスチンに置き換えたもの) の投与後の選択された臨床パラメーター (血管機能) の変化を比較します。
• パイロット研究としての 3 番目の目標は、将来の臨床試験を適切に強化するための効果量を生成することです。

バックグラウンド：

人種的および民族的マイノリティの健康への悪影響の増加率は、社会文化的、環境的、免疫学的、および遺伝的要因の合流点に関連しており、しばしば協調して作用しています。 最終的に、これらの要因の大部分は、生理学的および細胞の有害な変化につながります。 しかし、上記のストレスによるこれらの神経ホルモン系の慢性的な活性化は、アポトーシスの加速、アテローム発生、免疫機能の変化、その他の細胞機能の調節不全などの不適応な健康への影響につながります。 最終的に、ストレス関連の細胞活動は、ヒトで観察された早期慢性疾患の多くに寄与しており、その多くは少数派コミュニティで不釣り合いに高い割合で見られます。 グルタチオンは、これらのストレス関連経路の多くを緩衝する細胞の酸化状態の主要な調節因子です。 グルタチオンが不足すると、まとめて「酸化ストレス」と呼ぶことができる活性酸化種（ROS）が増加します。 臨床的に、経口グルタチオン (GSH) は、グルタチオン レベルを補充し、関連する異常な細胞シグナル伝達を逆転させるのに効果がありませんでした。 分子全体としての GSH は、哺乳動物の細胞に取り込まれることはありませんが、胃腸管で大部分が構成アミノ酸に代謝されます。これには、高度に酸化可能な L-システインが含まれます。サイトゾルのATP依存性酵素。 したがって、グルタチオン合成を達成するプロセスには、細胞内にのみ存在する特別な条件が必要です。 経口グルタチオン製剤は、L-システインが非常に酸化しやすいため、細胞内グルタチオン合成を刺激するのに十分な基質を提供する能力によって制限されます. グルタチオンの静脈内投与は、一過性に高い血漿濃度が、酸化バランスの大部分が行われる細胞内グルタチオン活性とはほとんど無関係であるため、費用がかかり、短命であり、実用的ではありません。 グルタチオン前駆体である N-アセチル システイン (NAC) は、臨床現場での有効性が限られており、有害な副作用プロファイルに悩まされています。 しかし、ビタミンに関連する新しいグルタチオン前駆体の予備的発見 (FT061452) は、それが 2 つのメカニズムを介してグルタチオンの代謝に影響を与える可能性があることを示しています。細胞膜を通過し、より最適な Cys/CySS レドックス状態を作り出すことができます。2) グルタチオン還元酵素の重要な補助因子であるセレンを追加します。 したがって、FT061452 は、有望性を示しているにもかかわらず一貫した臨床効果を実証していない従来のグルタチオン前駆体と比較して、酸化ストレスを軽減するための基質の細胞へのより大きな送達を提供するように思われます。

予備調査; GSH およびいくつかの GSH 類似体を調査するための予備研究は、大動脈血管平滑筋細胞 (VSMC) におけるスペルミン誘導アポトーシスを保護する可能性があると期待されています。 スペルミン（尿毒症毒素）が細胞内ROSを増加させ、一部の培養細胞でアポトーシスを促進することを考えると、我々は最初にROSの生成と還元型GSHの細胞内レベル、およびVSMCにおける還元型GSHと酸化型グルタチオンの比率（GSH / GSSG）を調べた.スペルミン治療に対する反応と、同程度の強さのGSH、NAC、およびFT061452の同時投与によるその減衰。 これらの細胞を NAC、GSH、または FT061452 に同時に曝露すると、スペルミンによって誘発される GSH レベルの低下が軽減されましたが、新規グルタチオン前駆体である FT061452 をスペルミン処理細胞に添加した場合にのみ、細胞内 GSH レベルが対照値を超えて増加しました。

研究デザインと方法:

これは、30 歳から 65 歳までの 24 人の健康な個人を対象とした前向き無作為対照試験です。 調査は 2 日間にわたって行われます。 1日目に、潜在的な被験者をスクリーニングして、ミニ病歴および身体検査、全血球計算（CBC）および完全代謝パネル（CMP）によって適格性を判断します。 2日目に、適格な被験者は、一晩絶食した後、参加者および臨床相互作用リソースセンター（以前はCRCとして知られていました）に報告します。 最初の 12 人の被験者 (低用量) は、3 つのグループに無作為に割り付けられます。治験薬（FT061452）の。 血清および細胞内グルタチオン レベル、バイオ マーカー、および血管機能の非侵襲的測定は、ベースライン、2、4、および 6 時間で評価されました。 CRC に滞在中、すべてのグループの被験者に同じ食事を与えます。 2 番目の 12 人の被験者 (通常の用量) は、3 つのグループに無作為に割り付けられます。治験薬（FT061452）の。 血清および細胞内グルタチオンレベル、バイオマーカー、および血管機能の非侵襲的測定は、ベースライン、2、4、および6時間で評価されます。 CRC に滞在中、すべてのグループの被験者に同じ食事を与えます。

ベースライン、2、4、および6時間で、血清および細胞内グルタチオンレベルのために血液サンプル（1回の描画あたり15 cc）が得られ、バイオマーカーのために保存された血清が得られ、血管機能の非侵襲的測定がベースラインおよび6時間で評価されます、次のように: 1) 脈波伝播速度と増強指数 (SphygmoCor 経由): (中心動脈圧と中心大動脈脈圧) および 2) 末梢血管内皮機能 (EndoPat 経由): (% 流量媒介拡張)。

この研究は、他の人々に利益をもたらす可能性があります。 得られた知識は、年齢に関連する罹患率の進行を減らすための非薬理学的介入の実施を導く現実的で実用的な情報を提供します。 CDU のコミュニティは大部分が少数派であるため、有色人種のコミュニティもこの募集に含まれます。 IRB は、人間の被験者が関与するすべてのプロトコルを監視し、有害事象を監視し、承認されたすべてのプロトコルの監査を実行します。