Los efectos de un precursor de glutatión (FT061452) sobre los niveles de glutatión intracelular y sérico

El glutatión (gamma-glutamil-cisteína-glicina; GSH) es un poderoso antioxidante que se encuentra dentro de cada célula. Se sabe que el GSH protege predominantemente a las células del daño causado por los radicales libres. La concentración de glutatión disminuye con la edad, el estrés y en algunas enfermedades relacionadas con la edad. Cuando el glutatión se vuelve deficiente, se inicia una serie de eventos denominados "estrés oxidativo" y la señalización celular asociada conduce a una función inmunológica deteriorada y anomalías similares en numerosos sistemas celulares.

El glutatión oral es ineficaz para reponer los niveles de glutatión y revertir las vías de señalización anormales asociadas con el estrés oxidativo. Se ha demostrado que el glutatión intravenoso es eficaz, pero tiene una vida breve. La N-acetilcisteína, un precursor del glutatión, ha tenido una eficacia limitada en entornos clínicos y presenta un perfil de efectos adversos. Hipótesis nula (primaria): la administración de FT061452 no aumentará los niveles séricos e intracelulares de glutatión en comparación con la N-acetilcisteína ( NAC) y placebo.

Hipótesis nula (secundaria): la administración de FT061452 no mejorará la función vascular en comparación con la N-acetilcisteína (NAC) y el placebo.

Los objetivos específicos de este estudio piloto son:

• Comparar el cambio en los niveles de glutatión intracelular y sérico después de la administración de un precursor de glutatión oral novedoso, FT061452 (glutatión modificado con selenio agregado y cistina que reemplaza a la cisteína, en dosis equivalentes a NAC) en comparación con la dosis baja o la dosis habitual de NAC, y placebo.
• Compare el cambio en parámetros clínicos seleccionados (función vascular) luego de la administración de un precursor de glutatión oral novedoso, FT061452 (glutatión modificado con selenio agregado y cistina que reemplaza a la cisteína) en comparación con N-acetilcisteína (NAC) y placebo.
• Como estudio piloto, un tercer objetivo es generar tamaños de efecto para impulsar adecuadamente futuros ensayos clínicos.

Antecedentes:

El aumento de las tasas de resultados adversos para la salud de las minorías raciales y étnicas se ha relacionado con una confluencia de factores socioculturales, ambientales, inmunológicos y genéticos, que con frecuencia actúan en conjunto. En última instancia, la mayoría de estos factores conducen a cambios fisiológicos y celulares adversos. Sin embargo, es la activación crónica de estos sistemas neurohormonales a través del estrés anterior lo que conduce a consecuencias de mala adaptación para la salud, como apoptosis acelerada, aterogénesis, función inmunitaria alterada y otras desregulaciones de la función celular. En última instancia, las actividades celulares relacionadas con el estrés contribuyen a muchas de las enfermedades crónicas prematuras observadas en humanos, muchas de las cuales se encuentran en tasas desproporcionadamente altas en comunidades minoritarias. El glutatión es el principal regulador del estado oxidativo celular que amortigua muchas de estas vías relacionadas con el estrés. Cuando el glutatión se vuelve deficiente, se produce un aumento de las especies oxidativas reactivas (ROS) que, en conjunto, se pueden denominar "estrés oxidativo". Clínicamente, el glutatión oral (GSH) ha sido ineficaz para reponer los niveles de glutatión y revertir la señalización celular anormal asociada. El GSH como molécula completa no puede ser absorbido por las células de los mamíferos, pero se metaboliza en gran medida en el tracto gastrointestinal en aminoácidos constituyentes, incluida la L-cisteína altamente oxidable, que no se puede volver a unir extracelularmente en glutatión, ya que su reasimilación requiere dos enzimas citosólicas dependientes de ATP. Por lo tanto, los procesos que logran la síntesis de glutatión requieren condiciones especiales que solo están presentes dentro de la célula. Las preparaciones orales de glutatión están limitadas por su capacidad para proporcionar un sustrato adecuado para estimular la síntesis de glutatión intracelular debido a que la L-cisteína es altamente oxidable. La administración intravenosa de glutatión es costosa, de corta duración y poco práctica, ya que las concentraciones plasmáticas transitoriamente más altas son en gran medida independientes de la actividad del glutatión intracelular, donde se realiza gran parte del equilibrio oxidativo. La N-acetilcisteína (NAC), un precursor del glutatión, ha tenido una eficacia limitada en entornos clínicos y sufre un perfil de efectos secundarios adversos. Sin embargo, los hallazgos preliminares de un nuevo precursor de glutatión con implicaciones vitamínicas (FT061452) indican que puede afectar el metabolismo del glutatión a través de 2 mecanismos: 1) aumentar la disponibilidad de cisteína intracelular mediante el uso de la cistina más estable como el portador fisiológico y más estable de cisteína que puede atravesar la membrana celular y crear un estado redox Cys/CySS más óptimo, y 2) agregar selenio, un cofactor importante para la glutatión reductasa. Por lo tanto, FT061452 parece proporcionar una mayor entrega celular de sustrato para atenuar el estrés oxidativo, en comparación con los precursores de glutatión tradicionales, que a pesar de mostrarse prometedores, no han demostrado una eficacia clínica consistente.

Estudios preliminares ; Los estudios preliminares para investigar GSH y varios análogos de GSH podrían proteger la apoptosis inducida por espermina en las células del músculo liso vascular aórtico (VSMC) han sido prometedores. Dado que la espermina (una toxina urémica) aumenta las ROS intracelulares y promueve la apoptosis en algunas células cultivadas, primero examinamos la generación de ROS junto con los niveles intracelulares de GSH reducido y la proporción de GSH reducido y glutatión oxidado (GSH/GSSG) en VSMC en respuesta al tratamiento con espermina y su atenuación mediante la administración concomitante de concentraciones similares de GSH, NAC y FT061452. Si bien la exposición concomitante de estas células a NAC, GSH o FT061452 atenuó la disminución de los niveles de GSH inducida por espermina, solo la adición del nuevo precursor de glutatión, FT061452, a las células tratadas con espermina aumentó los niveles de GSH intracelular por encima de los valores de control.

Diseño y método del estudio:

Este es un estudio piloto prospectivo, aleatorizado y controlado, que incluirá a veinticuatro (24) personas sanas de entre 30 y 65 años de edad. El estudio se llevará a cabo en el transcurso de dos días. El día 1, los sujetos potenciales serán examinados para determinar la elegibilidad mediante un mini historial y examen físico, hemograma completo (CBC) y panel metabólico completo (CMP). El día 2, los sujetos elegibles se presentarán en el Centro de recursos de interacciones clínicas y participantes (anteriormente conocido como CRC) después de ayunar durante la noche. Los primeros 12 sujetos (dosis baja) se aleatorizarán en tres grupos, 1) los que reciban una dosis única de placebo, 2) los que reciban 600 mg (dosis baja) de N-acetilcisteína (NAC) o 3) los que reciban 3000 mg del fármaco del estudio (FT061452). Los niveles de glutatión sérico e intracelular, los biomarcadores y las medidas no invasivas de la función vascular se evaluaron al inicio del estudio, 2, 4 y 6 horas. Durante su estadía en CRC, los sujetos de cada grupo recibirán la misma comida. Los segundos 12 sujetos (dosis habitual) se aleatorizarán en tres grupos, 1) los que reciban una dosis única de placebo, 2) los que reciban 1200 mg (dosis habitual) de N-acetilcisteína (NAC) o 3) los que reciban 6000 mg del fármaco del estudio (FT061452). Los niveles de glutatión sérico e intracelular, los biomarcadores y las medidas no invasivas de la función vascular se evaluarán al inicio del estudio, 2, 4 y 6 horas. Durante su estadía en CRC, los sujetos de cada grupo recibirán la misma comida.

Al inicio, a las 2, 4 y 6 horas, se obtendrá una muestra de sangre (15 cc por extracción) para los niveles de glutatión sérico e intracelular, suero almacenado para biomarcadores y se evaluarán medidas no invasivas de la función vascular al inicio y a las 6 horas. , de la siguiente manera: 1) Velocidad de la onda del pulso e índice de aumento (a través de SphygmoCor): (presión arterial central y presión del pulso aórtico central) y 2) Función endotelial vascular periférica (a través de EndoPat): (% de dilatación mediada por flujo).

Este estudio tiene beneficios potenciales para otros. El conocimiento adquirido proporcionará información realista y práctica que guíe la implementación de una intervención no farmacológica para reducir la progresión de las morbilidades relacionadas con la edad. Debido a que la comunidad de CDU es mayoritariamente minoritaria, la comunidad de color se incluirá en este reclutamiento. El IRB ejerce la supervisión de todos los protocolos que involucran a seres humanos, monitorea los eventos adversos y realiza auditorías de todos los protocolos aprobados.