Die Auswirkungen eines Glutathion-Vorläufers (FT061452) auf Serum- und intrazelluläre Glutathion-Spiegel

Glutathion (Gamma-Glutamyl-Cystein-Glycin; GSH) ist ein starkes Antioxidans, das in jeder Zelle vorkommt. GSH ist vor allem dafür bekannt, die Zellen vor Schäden durch freie Radikale zu schützen. Die Konzentration von Glutathion nimmt mit zunehmendem Alter, Stress und bei einigen altersbedingten Krankheiten ab. Wenn Glutathion mangelhaft wird, wird eine Reihe von Ereignissen initiiert, die als "oxidativer Stress" bezeichnet werden, und die damit verbundene Zellsignalisierung führt zu einer beeinträchtigten Immunfunktion und ähnlichen Anomalien in zahlreichen Zellsystemen.

Orales Glutathion ist unwirksam, um den Glutathionspiegel wieder aufzufüllen und die abnormalen Signalwege umzukehren, die mit oxidativem Stress verbunden sind. Intravenöses Glutathion hat sich als wirksam erwiesen, ist aber nur von kurzer Dauer. N-Acetylcystein, ein Glutathion-Vorläufer, hatte in klinischen Umgebungen eine begrenzte Wirksamkeit und leidet unter einem Nebenwirkungsprofil. NAC) und Placebo.

Nullhypothese (sekundär): Die Verabreichung von FT061452 wird die Gefäßfunktion im Vergleich zu N-Acetylcystein (NAC) und Placebo nicht verbessern.

Die spezifischen Ziele dieser Pilotstudie sind:

• Vergleichen Sie die Veränderung der Serum- und intrazellulären Glutathionspiegel nach der Verabreichung eines neuartigen oralen Glutathionvorläufers, FT061452 (modifiziertes Glutathion mit hinzugefügtem Selen und Cystin anstelle von Cystein, in NAC-äquivalenten Dosen) im Vergleich zu einer niedrigen oder üblichen Dosis von NAC, und Placebo.
• Vergleichen Sie die Veränderung ausgewählter klinischer Parameter (Gefäßfunktion) nach der Verabreichung eines neuartigen oralen Glutathion-Vorläufers, FT061452 (modifiziertes Glutathion mit hinzugefügtem Selen und Cystin anstelle von Cystein) im Vergleich zu N-Acetylcystein (NAC) und Placebo.
• Als Pilotstudie besteht ein drittes Ziel darin, Effektgrößen zu generieren, um zukünftige klinische Studien angemessen zu unterstützen.

Hintergrund:

Erhöhte Raten gesundheitsschädlicher Folgen für rassische und ethnische Minderheiten wurden mit einem Zusammenfluss soziokultureller, umweltbedingter, immunologischer und genetischer Faktoren in Verbindung gebracht, die häufig zusammenwirken. Letztlich führen die meisten dieser Faktoren zu nachteiligen physiologischen und zellulären Veränderungen. Es ist jedoch die chronische Aktivierung dieser neurohormonalen Systeme durch die oben genannten Belastungen, die zu maladaptiven Gesundheitsfolgen wie beschleunigter Apoptose, Atherogenese, veränderter Immunfunktion und anderen Dysregulationen der Zellfunktion führen. Letztendlich tragen stressbedingte zelluläre Aktivitäten zu vielen der beobachteten vorzeitigen chronischen Krankheiten bei Menschen bei, von denen viele in Minderheitengemeinschaften in unverhältnismäßig hoher Häufigkeit gefunden werden. Glutathion ist der Hauptregulator des zellulären oxidativen Zustands, der viele dieser stressbedingten Signalwege puffert. Wenn Glutathion mangelhaft wird, kommt es zu einer Zunahme reaktiver oxidativer Spezies (ROS), die zusammenfassend als "oxidativer Stress" bezeichnet werden können. Klinisch war orales Glutathion (GSH) bei der Auffüllung der Glutathionspiegel und der Umkehrung der damit verbundenen abnormalen zellulären Signalübertragung unwirksam. GSH als ganzes Molekül kann nicht von Zellen in Säugetieren aufgenommen werden, sondern wird im Magen-Darm-Trakt weitgehend zu konstituierenden Aminosäuren verstoffwechselt, einschließlich des stark oxidierbaren L-Cysteins, das extrazellulär nicht wieder zu Glutathion vereint werden kann, da seine Reassimilation zwei erfordert zytosolische, ATP-abhängige Enzyme. Daher erfordern die Prozesse, die die Glutathionsynthese erreichen, spezielle Bedingungen, die nur innerhalb der Zelle vorhanden sind. Orale Glutathionpräparate sind durch ihre Fähigkeit begrenzt, ein angemessenes Substrat bereitzustellen, um die intrazelluläre Glutathionsynthese zu stimulieren, da L-Cystein stark oxidierbar ist. Die intravenöse Glutathion-Verabreichung ist teuer, kurzlebig und unpraktisch, da die vorübergehend höheren Plasmakonzentrationen weitgehend unabhängig von der intrazellulären Glutathion-Aktivität sind, wo ein Großteil des oxidativen Gleichgewichts stattfindet. N-Acetylcystein (NAC), ein Glutathionvorläufer, hat in klinischen Umgebungen eine begrenzte Wirksamkeit und leidet unter einem nachteiligen Nebenwirkungsprofil. Vorläufige Ergebnisse eines neuartigen Glutathion-Vorläufers mit Vitamin-Implikationen (FT061452) weisen jedoch darauf hin, dass er den Metabolismus von Glutathion über zwei Mechanismen beeinflussen kann: 1) Erhöhung der Verfügbarkeit von intrazellulärem Cystein durch Verwendung des stabileren Cystins als physiologischen und stabileren Cystein-Träger kann die Zellmembran durchqueren und einen optimaleren Cys/CySS-Redoxzustand erzeugen, und 2) Hinzufügen von Selen, einem wichtigen Cofaktor für Glutathionreduktase. Somit scheint FT061452 im Vergleich zu herkömmlichen Glutathion-Vorläufern, die zwar vielversprechend sind, aber keine konsistente klinische Wirksamkeit gezeigt haben, eine größere zelluläre Zufuhr von Substrat zur Abschwächung von oxidativem Stress bereitzustellen.

Vorläufige Studien ; Vorläufige Studien zur Untersuchung von GSH und mehreren GSH-Analoga könnten Spermin-induzierte Apoptose in glatten Gefäßmuskelzellen der Aorta (VSMC) schützen, waren vielversprechend. Da Spermin (ein urämisches Toxin) die intrazelluläre ROS erhöht und die Apoptose in einigen kultivierten Zellen fördert, untersuchten wir zunächst die Bildung von ROS zusammen mit den intrazellulären Spiegeln von reduziertem GSH und dem Verhältnis von reduziertem GSH und oxidiertem Glutathion (GSH/GSSG) in VSMC in Ansprechen auf eine Behandlung mit Spermin und dessen Abschwächung durch gleichzeitige Verabreichung ähnlicher Stärken von GSH, NAC und FT061452. Während die gleichzeitige Exposition dieser Zellen gegenüber NAC, GSH oder FT061452 die durch Spermin induzierte Abnahme der GSH-Spiegel abschwächte, erhöhte nur die Zugabe des neuen Glutathion-Vorläufers FT061452 zu mit Spermin behandelten Zellen die intrazellulären GSH-Spiegel über die Kontrollwerte.

Studiendesign & Methode:

Dies ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Pilotstudie, an der vierundzwanzig (24) gesunde Personen im Alter zwischen 30 und 65 Jahren teilnehmen werden. Die Studie wird im Laufe von zwei Tagen stattfinden. An Tag 1 werden potenzielle Probanden durch Mini-Anamnese und körperliche Untersuchung, vollständiges Blutbild (CBC) und vollständiges Stoffwechselpanel (CMP) auf ihre Eignung hin untersucht. An Tag 2 melden sich geeignete Probanden nach dem Fasten über Nacht beim Ressourcenzentrum für Teilnehmer und klinische Interaktionen (früher als CRC bekannt). Die ersten 12 Probanden (niedrige Dosis) werden in drei Gruppen randomisiert: 1) diejenigen, denen eine Einzeldosis Placebo verabreicht wurde, 2) diejenigen, denen 600 mg (niedrige Dosis) N-Acetylcystein (NAC) verabreicht wurden, oder 3) diejenigen, denen 3000 mg verabreicht wurden des Studienmedikaments (FT061452). Serum- und intrazelluläre Glutathionspiegel, Biomarker und nicht-invasive Messungen der Gefäßfunktion wurden zu Beginn, nach 2, 4 und 6 Stunden bewertet. Während ihres Aufenthalts im CRC erhalten die Probanden in jeder Gruppe die gleiche Mahlzeit. Die zweiten 12 Probanden (übliche Dosis) werden in drei Gruppen randomisiert, 1) diejenigen, denen eine Einzeldosis Placebo verabreicht wurde, 2) diejenigen, denen 1200 mg (übliche Dosis) N-Acetylcystein (NAC) verabreicht wurden, oder 3) diejenigen, denen 6000 mg verabreicht wurden des Studienmedikaments (FT061452). Serum- und intrazelluläre Glutathionspiegel, Biomarker und nicht-invasive Messungen der Gefäßfunktion werden zu Beginn, nach 2, 4 und 6 Stunden bewertet. Während ihres Aufenthalts im CRC erhalten die Probanden in jeder Gruppe die gleiche Mahlzeit.

Zu Beginn, nach 2, 4 und 6 Stunden wird eine Blutprobe (15 cc pro Entnahme) für Serum- und intrazelluläre Glutathionspiegel entnommen, Serum für Biomarker gelagert und nicht-invasive Messungen der Gefäßfunktion werden zu Beginn und nach 6 Stunden bewertet , wie folgt: 1) Pulswellengeschwindigkeit und Augmentationsindex (über SphygmoCor): (Zentralarteriendruck und zentraler Aortenpulsdruck) und 2) Periphere vaskuläre Endothelfunktion (über EndoPat): (% flussvermittelte Dilatation).

Diese Studie hat potentiellen Nutzen für andere. Das gewonnene Wissen wird realistische und praktische Informationen liefern, die die Umsetzung einer nicht-pharmakologischen Intervention zur Verringerung des Fortschreitens altersbedingter Morbiditäten leiten. Da die Community der CDU weitgehend einer Minderheit angehört, wird die Community of Color in diese Rekrutierung einbezogen. Das IRB übt die Aufsicht über alle Protokolle aus, an denen Menschen beteiligt sind, überwacht auf unerwünschte Ereignisse und führt Audits aller genehmigten Protokolle durch.