Effektene av en glutation-forløper (FT061452), på serum- og intracellulære glutationnivåer

Glutation (gamma-glutamyl-cystein-glycin; GSH) er en kraftig antioksidant som finnes i hver celle. GSH er overveiende kjent for å beskytte cellene mot skade forårsaket av frie radikaler. Konsentrasjonen av glutation synker med alder, stress og i noen aldersrelaterte sykdommer. Når glutation blir mangelfull, initieres en serie hendelser kalt "oksidativt stress", og den tilhørende cellesignaleringen fører til nedsatt immunfunksjon og lignende abnormiteter i mange cellesystemer.

Oral glutation er ineffektiv for å fylle opp glutationnivåer og reversere de unormale signalveiene forbundet med oksidativt stress. Intravenøs glutation har vist seg å være effektiv, men er kortvarig. N-acetylcystein, en glutation-forløper, har hatt begrenset effekt i kliniske omgivelser og lider av en bivirkningsprofil. Nullhypotese (primær): Administrering av FT061452 vil ikke øke serum- og intracellulære glutationnivåer sammenlignet med N-acetylcystein ( NAC), og placebo.

Nullhypotese (sekundær): Administrering av FT061452 vil ikke forbedre vaskulær funksjon sammenlignet med N-acetylcystein (NAC) og placebo.

De spesifikke målene for denne pilotstudien er å:

• Sammenlign endringen i serum- og intracellulære glutationnivåer etter administrering av en ny oral glutation-forløper, FT061452, (modifisert glutation med tilsatt selen, og cystin som erstatter cystein, i doser tilsvarende NAC) sammenlignet med lav dose eller vanlig dose av NAC, og placebo.
• Sammenlign endringen i utvalgte kliniske parametere (vaskulær funksjon) etter administrering av en ny oral glutation-forløper, FT061452, (modifisert glutation tilsatt selen og cystin som erstatter cystein) sammenlignet med N-acetylcystein (NAC), og placebo.
• Som en pilotstudie er et tredje mål å generere effektstørrelser for å kunne drive fremtidige kliniske studier på riktig måte.

Bakgrunn:

Økte forekomster av ugunstige helseutfall for rasemessige og etniske minoriteter har vært knyttet til et sammenløp av sosiokulturelle, miljømessige, immunologiske og genetiske baserte faktorer, som ofte virker sammen. Til syvende og sist fører flertallet av disse faktorene til ugunstige fysiologiske og cellulære endringer. Imidlertid er det den kroniske aktiveringen av disse nevrohormonelle systemene gjennom de ovennevnte stressene som fører til maladaptive helsekonsekvenser som akselerert apoptose, aterogenese, endret immunfunksjon og andre dysreguleringer av cellulær funksjon. Til syvende og sist bidrar stressrelaterte cellulære aktiviteter til mange av de observerte premature kroniske sykdommene hos mennesker, hvorav mange finnes i uforholdsmessig høye rater i minoritetssamfunn. Glutation er den viktigste regulatoren av den cellulære oksidative tilstanden som buffer mange av disse stressrelaterte banene. Når glutation blir mangelfull skjer det en økning i reaktive oksidative arter (ROS) som samlet kan kalles "oksidativt stress". Klinisk har oral glutation (GSH) vært ineffektiv for å fylle opp glutationnivåer og reversere den assosierte unormale cellulære signaleringen. GSH som et helt molekyl kan ikke tas opp av celler i pattedyr, men metaboliseres i stor grad i mage-tarmkanalen til konstituerende aminosyrer, inkludert det svært oksiderbare L-cysteinet, som ikke kan gjenforenes ekstracellulært til glutation ettersom dets re-assimilering krever to cytosoliske, ATP-avhengige enzymer. Dermed krever prosessene som oppnår glutationsyntese spesielle forhold som bare er tilstede i cellen. Orale glutationpreparater er begrenset av deres evne til å gi tilstrekkelig substrat for å stimulere intracellulær glutationsyntese på grunn av at L-cystein er svært oksiderbart. Intravenøs glutationadministrasjon er dyrt, kortvarig og upraktisk, da de forbigående høyere plasmakonsentrasjonene i stor grad er uavhengige av intracellulær glutationaktivitet, hvor mye av den oksidative balansen utføres. N-acetylcystein (NAC), en glutation-forløper, har hatt begrenset effekt i kliniske omgivelser og lider av en uønsket bivirkningsprofil. Foreløpige funn av en ny glutationforløper med vitaminimplikasjoner (FT061452) indikerer imidlertid at den kan påvirke metabolismen av glutation via 2 mekanismer: 1) øke tilgjengeligheten av intracellulært cystein ved å bruke det mer stabile cystinet som den fysiologiske og mer stabile cysteinbæreren som kan krysse cellemembranen og skape en mer optimal Cys/CySS redokstilstand, og 2) tilføre selen, en viktig kofaktor for glutationreduktase. Dermed ser FT061452 ut til å gi en større cellulær levering av substrat for å dempe oksidativt stress, sammenlignet med tradisjonelle glutation-forløpere, som til tross for at de viser løfte, ikke har vist konsistent klinisk effekt.

Forundersøkelser ; Foreløpige studier for å undersøke GSH og flere GSH-analoger kan beskytte sperminindusert apoptose i aorta vaskulære glatte muskelceller (VSMC) har vært lovende. Gitt at spermin (et uremisk toksin) øker intracellulær ROS og fremmer apoptose i noen dyrkede celler, undersøkte vi først genereringen av ROS sammen med intracellulære nivåer av redusert GSH og forholdet mellom redusert GSH og oksidert glutation (GSH/GSSG) i VSMC i respons på sperminbehandling og dens svekkelse ved samtidig administrering av lignende styrker av GSH, NAC og FT061452. Mens samtidig eksponering av disse cellene for NAC, GSH eller FT061452 svekket sperminindusert reduksjon i GSH-nivåer, økte bare tilsetningen av den nye glutation-forløperen, FT061452, til sperminbehandlede celler intracellulære GSH-nivåer over kontrollverdiene.

Studiedesign og metode:

Dette er en prospektiv randomisert kontrollert pilotstudie, som vil inkludere tjuefire (24) friske individer i alderen 30-65 år. Studiet vil foregå i løpet av to dager. På dag 1 vil potensielle forsøkspersoner bli screenet for å bestemme kvalifisering ved minihistorie og fysisk eksamen, fullstendig blodtelling (CBC) og komplett metabolsk panel (CMP). På dag 2 vil kvalifiserte forsøkspersoner rapportere til deltaker- og klinisk interaksjonsressurssenter (tidligere kjent som CRC) etter å ha fastet over natten. De første 12 forsøkspersonene (lav dose) vil bli randomisert i tre grupper, 1) de som får en enkelt dose placebo, 2) de som får 600 mg (lav dose) N-Acetyl Cystein (NAC) eller 3) de som får 3000 mg av studiemedisin (FT061452). Serum og intracellulære glutationnivåer, biomarkører og ikke-invasive mål på vaskulær funksjon ble vurdert ved baseline, 2, 4 og 6 timer. Under oppholdet i CRC vil forsøkspersoner i hver gruppe bli matet med det samme måltidet. De andre 12 forsøkspersonene (vanlig dose) vil bli randomisert i tre grupper, 1) de som får en enkelt dose placebo, 2) de som får 1200 mg (vanlig dose) N-acetylcystein (NAC) eller 3) de som får 6000 mg av studiemedisin (FT061452). Serum- og intracellulære glutationnivåer, biomarkører og ikke-invasive mål på vaskulær funksjon vil bli vurdert ved baseline, 2, 4 og 6 timer. Under oppholdet i CRC vil forsøkspersoner i hver gruppe bli matet med det samme måltidet.

Ved baseline, 2, 4 og 6 timer, vil en blodprøve (15 cc per trekk) bli tatt for serum og intracellulære glutationnivåer, lagret serum for biomarkører, og ikke-invasive mål for vaskulær funksjon vil bli vurdert ved baseline og 6 timer , som følger: 1) Pulsbølgehastighet og Augmentation Index (via SphygmoCor): (sentral arterietrykk og sentral aortapulstrykk) og 2) Perifer vaskulær endotelfunksjon (via EndoPat): (% strømningsmediert dilatasjon).

Denne studien har potensielle fordeler for andre. Den oppnådde kunnskapen vil gi realistisk og praktisk informasjon som veileder implementeringen av en ikke-farmakologisk intervensjon for å redusere progresjonen av aldersrelaterte sykeligheter. Fordi CDUs fellesskap i stor grad er minoritet, vil fargefellesskapet bli inkludert i denne rekrutteringen. IRB fører tilsyn med alle protokoller som involverer mennesker, overvåker for uønskede hendelser og utfører revisjoner av alle godkjente protokoller.