글루타티온 전구체(FT061452)가 혈청 및 세포 내 글루타티온 수치에 미치는 영향

글루타티온(감마-글루타밀-시스테인-글리신; GSH)은 모든 세포에서 발견되는 강력한 항산화제입니다. GSH는 주로 자유 라디칼에 의한 손상으로부터 세포를 보호하는 것으로 알려져 있습니다. 글루타티온 농도는 나이, 스트레스 및 일부 노화 관련 질병에 따라 감소합니다. 글루타티온이 결핍되면 "산화 스트레스"라고 하는 일련의 사건이 시작되고 관련 세포 신호가 면역 기능 손상 및 수많은 세포 시스템에서 유사한 이상을 초래합니다.

경구용 글루타티온은 글루타티온 수치를 보충하고 산화 스트레스와 관련된 비정상적인 신호 전달 경로를 역전시키는 데 효과가 없습니다. 정맥 주사 글루타티온은 효과적인 것으로 나타났지만 수명이 짧습니다. 글루타티온 전구체인 N-아세틸 시스테인은 임상 환경에서 효능이 제한적이며 부작용 프로필이 있습니다.무가설(일차): FT061452의 투여는 N-아세틸 시스테인과 비교하여 혈청 및 세포내 글루타티온 수치를 증가시키지 않을 것입니다. NAC), 위약.

귀무 가설(2차): FT061452의 투여는 N-아세틸 시스테인(NAC) 및 위약과 비교하여 혈관 기능을 개선하지 않을 것입니다.

이 파일럿 연구의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

• 신규 경구 글루타티온 전구체 FT061452(셀레늄이 첨가된 변형된 글루타티온, NAC와 동등한 용량의 시스틴이 시스테인을 대체함)의 투여 후 혈청 및 세포내 글루타티온 수치의 변화를 저용량 또는 보통 용량의 NAC와 비교하고, 위약.
• N-아세틸 시스테인(NAC) 및 위약과 비교하여 새로운 경구용 글루타티온 전구체인 FT061452(셀레늄이 첨가된 수정된 글루타티온 및 시스테인을 대체하는 시스틴) 투여 후 선택된 임상 매개변수(혈관 기능)의 변화를 비교하십시오.
• 파일럿 연구로서 세 번째 목표는 향후 임상 시험에 적절하게 동력을 공급하기 위한 효과 크기를 생성하는 것입니다.

배경:

소수 인종 및 소수 민족에 대한 불리한 건강 결과의 증가율은 종종 함께 작용하는 사회 문화적, 환경적, 면역학적 및 유전적 요인의 합류와 관련이 있습니다. 궁극적으로 이러한 요인의 대부분은 불리한 생리적 및 세포적 변화로 이어집니다. 그러나 위의 스트레스를 통한 이러한 신경 호르몬 시스템의 만성 활성화는 가속화된 세포 사멸, 죽종형성, 변경된 면역 기능 및 기타 세포 기능의 조절 장애와 같은 부적응 건강 결과를 초래합니다. 궁극적으로 스트레스 관련 세포 활동은 인간에서 관찰되는 많은 조기 만성 질환에 기여하며, 그 중 다수는 소수 집단에서 불균형적으로 높은 비율로 발견됩니다. 글루타티온은 이러한 많은 스트레스 관련 경로를 완충하는 세포 산화 상태의 주요 조절자입니다. 글루타티온이 결핍되면 총체적으로 "산화 스트레스"라고 할 수 있는 반응성 산화 종(ROS)이 증가합니다. 임상적으로 경구용 글루타티온(GSH)은 글루타티온 수치를 보충하고 관련 비정상적인 세포 신호를 역전시키는 데 효과가 없었습니다. 전체 분자로서의 GSH는 포유동물의 세포에 의해 흡수될 수 없지만 위장관에서 크게 산화성이 높은 L-시스테인을 포함한 구성 아미노산으로 대사됩니다. 세포질, ATP 의존 효소. 따라서 글루타티온 합성을 달성하는 과정에는 세포 내에만 존재하는 특별한 조건이 필요합니다. 경구용 글루타티온 제제는 L-시스테인이 고도로 산화되기 때문에 세포 내 글루타티온 합성을 자극하는 적절한 기질을 제공하는 능력에 의해 제한됩니다. 정맥 내 글루타티온 투여는 비싸고 수명이 짧으며 비실용적입니다. 일시적으로 높은 혈장 농도는 산화 균형의 대부분이 수행되는 세포 내 글루타티온 활성과 크게 독립적이기 때문입니다. 글루타티온 전구체인 N-아세틸 시스테인(NAC)은 임상 환경에서 효능이 제한적이며 부작용이 있습니다. 그러나 비타민과 관련된 새로운 글루타티온 전구체(FT061452)의 예비 연구 결과는 2가지 메커니즘을 통해 글루타티온의 대사에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 세포막을 통과하여 보다 최적의 Cys/CySS 산화환원 상태를 생성할 수 있으며, 2) 글루타티온 환원효소의 중요한 보조 인자인 셀레늄을 첨가합니다. 따라서 FT061452는 유망함을 보였지만 일관된 임상적 효능을 입증하지 못한 기존의 글루타티온 전구체와 비교하여 산화 스트레스를 약화시키기 위해 기질의 더 큰 세포 전달을 제공하는 것으로 보입니다.

예비 연구 ; GSH 및 여러 GSH 유사체를 조사하기 위한 예비 연구는 대동맥 혈관 평활근 세포(VSMC)에서 스퍼민 유도 세포사멸을 보호할 수 있다는 가능성이 있습니다. 스페르민(요독 독소)이 세포내 ROS를 증가시키고 일부 배양 세포에서 세포사멸을 촉진한다는 점을 고려하여 우리는 먼저 VSMC에서 감소된 GSH의 세포내 수준 및 감소된 GSH와 산화된 글루타티온(GSH/GSSG)의 비율과 함께 ROS 생성을 조사했습니다. 유사한 강도의 GSH, NAC 및 FT061452의 병용 투여에 의한 스퍼민 치료에 대한 반응 및 감쇠. 이들 세포를 NAC, GSH 또는 FT061452에 동시에 노출시키면 스퍼민에 의해 유도된 GSH 수준의 감소가 약화되는 반면, 새로운 글루타티온 전구체인 FT061452를 스퍼민 처리된 세포에 첨가한 경우에만 대조군 값보다 세포내 GSH 수준이 증가했습니다.

연구 설계 및 방법:

이것은 30-65세 사이의 건강한 개인 24명을 포함하는 전향적 무작위 통제 파일럿 연구입니다. 연구는 이틀에 걸쳐 진행됩니다. 1일차에, 잠재적 피험자는 간단한 병력 및 신체 검사, 전체 혈구 수(CBC) 및 완전 대사 패널(CMP)에 의해 적격성을 결정하기 위해 선별될 것입니다. 2일차에 적격 피험자는 밤새 금식한 후 참여자 및 임상 상호 작용 리소스 센터(이전의 CRC)에 보고합니다. 처음 12명의 피험자(저용량)는 1) 단일 용량의 위약을 투여받은 그룹, 2) N-아세틸 시스테인(NAC) 600mg(저용량)을 투여받은 그룹 또는 3) 3000mg을 투여받은 그룹으로 무작위 배정됩니다. 연구 약물(FT061452). 혈청 및 세포내 글루타티온 수치, 바이오마커 및 혈관 기능의 비침습적 측정을 기준선, 2, 4 및 6시간에 평가했습니다. CRC에 머무는 동안 모든 그룹의 피험자는 동일한 식사를 합니다. 두 번째 12명의 피험자(일반 용량)는 1) 단일 용량의 위약을 투여받은 그룹, 2) N-아세틸 시스테인(NAC) 1200mg(일반 용량)을 투여받은 그룹 또는 3) 6000mg을 투여받은 그룹으로 무작위 배정됩니다. 연구 약물(FT061452). 혈청 및 세포내 글루타티온 수준, 바이오마커 및 혈관 기능의 비침습적 측정이 기준선, 2, 4 및 6시간에서 평가될 것이다. CRC에 머무는 동안 모든 그룹의 피험자는 동일한 식사를 합니다.

기준선, 2, 4 및 6시간에서 혈청 및 세포내 글루타티온 수준에 대해 혈액 샘플(채취당 15cc)을 채취하고, 바이오마커용 혈청을 보관하고, 혈관 기능의 비침습적 측정을 기준선 및 6시간에 평가합니다. , 다음과 같이: 1) 맥파 속도 및 증가 지수(SphygmoCor를 통해): (중심 동맥압 및 중심 대동맥 맥압) 및 2) 말초 혈관 내피 기능(EndoPat을 통해): (% 흐름 매개 확장).

이 연구는 다른 사람들에게 잠재적인 이점이 있습니다. 얻은 지식은 연령 관련 이환율의 진행을 줄이기 위한 비약물적 개입의 실행을 안내하는 현실적이고 실용적인 정보를 제공할 것입니다. CDU의 커뮤니티는 대부분 소수이기 때문에 이번 채용에는 유색인종 커뮤니티가 포함될 예정입니다. IRB는 인간 피험자와 관련된 모든 프로토콜을 감독하고 부작용을 모니터링하며 승인된 모든 프로토콜에 대한 감사를 수행합니다.