Virkningerne af en glutathionprækursor (FT061452) på serum- og intracellulære glutathionniveauer

Glutathion (gamma-glutamyl-cystein-glycin; GSH) er en kraftfuld antioxidant, der findes i hver celle. GSH er overvejende kendt for at beskytte cellerne mod skader forårsaget af frie radikaler. Koncentrationen af ​​glutathion falder med alderen, stress og i nogle aldersrelaterede sygdomme. Når glutathion bliver mangelfuld, indledes en række hændelser kaldet "oxidativt stress", og den tilhørende cellesignalering fører til nedsat immunfunktion og lignende abnormiteter i adskillige cellesystemer.

Oral glutathion er ineffektiv til at genopbygge glutathionniveauer og vende de unormale signalveje forbundet med oxidativt stress. Intravenøs glutathion har vist sig at være effektiv, men er kortvarig. N-acetylcystein, en glutathion-precursor, har haft begrænset effekt i kliniske omgivelser og lider af en bivirkningsprofil. Nulhypotese (primær): Administrationen af ​​FT061452 vil ikke øge serum- og intracellulære glutathionniveauer sammenlignet med N-acetylcystein ( NAC) og placebo.

Nulhypotese (sekundær): Administration af FT061452 vil ikke forbedre vaskulær funktion sammenlignet med N-acetylcystein (NAC) og placebo.

De specifikke mål med denne pilotundersøgelse er at:

• Sammenlign ændringen i serum- og intracellulære glutathionniveauer efter administration af en ny oral glutathionprecursor, FT061452, (modificeret glutathion tilsat selen og cystin erstatter cystein, i doser svarende til NAC) sammenlignet med lav dosis eller sædvanlig dosis af NAC, og placebo.
• Sammenlign ændringen i udvalgte kliniske parametre (vaskulær funktion) efter administration af en ny oral glutathionprecursor, FT061452, (modificeret glutathion tilsat selen og cystin erstatter cystein) sammenlignet med N-acetylcystein (NAC) og placebo.
• Som et pilotstudie er et tredje mål at generere effektstørrelser til passende kraft for fremtidige kliniske forsøg.

Baggrund:

Øgede forekomster af ugunstige helbredsudfald for racemæssige og etniske minoriteter er blevet forbundet med et sammenløb af sociokulturelle, miljømæssige, immunologiske og genetisk baserede faktorer, som ofte virker sammen. I sidste ende fører størstedelen af ​​disse faktorer til ugunstige fysiologiske og cellulære ændringer. Det er imidlertid den kroniske aktivering af disse neurohormonale systemer gennem ovenstående belastninger, der fører til utilpassede sundhedsmæssige konsekvenser såsom accelereret apoptose, aterogenese, ændret immunfunktion og andre dysreguleringer af cellulær funktion. I sidste ende bidrager stressrelaterede cellulære aktiviteter til mange af de observerede for tidlige kroniske sygdomme hos mennesker, hvoraf mange findes i uforholdsmæssigt høje rater i minoritetssamfund. Glutathion er den vigtigste regulator af den cellulære oxidative tilstand, der buffer mange af disse stressrelaterede veje. Når glutathion bliver mangelfuld, sker der en stigning i reaktive oxidative species (ROS), der samlet kan betegnes som "oxidativt stress". Klinisk har oral glutathion (GSH) været ineffektiv til at genopbygge glutathionniveauer og vende den associerede unormale cellulære signalering. GSH som et helt molekyle kan ikke optages af celler i pattedyr, men metaboliseres i høj grad i mave-tarmkanalen til aminosyrer, herunder det meget oxiderbare L-cystein, som ikke kan genforenes ekstracellulært til glutathion, da dets re-assimilering kræver to cytosoliske, ATP-afhængige enzymer. Processerne, der opnår glutathionsyntese, kræver således særlige forhold, der kun er til stede i cellen. Orale glutathionpræparater er begrænset af deres evne til at tilvejebringe tilstrækkeligt substrat til at stimulere intracellulær glutathionsyntese på grund af, at L-cystein er meget oxiderbart. Intravenøs glutathionadministration er dyr, kortvarig og upraktisk, da de forbigående højere plasmakoncentrationer stort set er uafhængige af intracellulær glutathionaktivitet, hvor meget af den oxidative balance udføres. N-acetylcystein (NAC), en glutathion-precursor, har haft begrænset effekt i kliniske omgivelser og lider af en uønsket bivirkningsprofil. Foreløbige fund af en ny glutathionprecursor med vitaminimplikationer (FT061452) indikerer dog, at den kan påvirke metabolismen af ​​glutathion via 2 mekanismer: 1) øge tilgængeligheden af ​​intracellulært cystein ved at bruge det mere stabile cystin som den fysiologiske og mere stabile cysteinbærer, som kan krydse cellemembranen og skabe en mere optimal Cys/CySS redoxtilstand, og 2) tilføje selen, en vigtig co-faktor for glutathionreduktase. FT061452 ser således ud til at give en større cellulær levering af substrat for at dæmpe oxidativt stress sammenlignet med traditionelle glutathion-prækursorer, som på trods af at de har vist lovende, ikke har vist konsekvent klinisk effektivitet.

Forundersøgelser ; Foreløbige undersøgelser for at undersøge GSH og flere GSH-analoger kan beskytte spermin-induceret apoptose i aorta vaskulære glatte muskelceller (VSMC) har været lovende. I betragtning af at spermin (et uremisk toksin) øger intracellulær ROS og fremmer apoptose i nogle dyrkede celler, undersøgte vi først genereringen af ​​ROS sammen med intracellulære niveauer af reduceret GSH og forholdet mellem reduceret GSH og oxideret glutathion (GSH/GSSG) i VSMC i respons på sperminbehandling og dens svækkelse ved samtidig administration af lignende styrker af GSH, NAC og FT061452. Mens samtidig eksponering af disse celler for NAC, GSH eller FT061452 svækkede spermin-induceret fald i GSH-niveauer, øgede kun tilsætningen af ​​den nye glutathion-precursor, FT061452, til sperminbehandlede celler intracellulære GSH-niveauer over kontrolværdier.

Undersøgelsesdesign og metode:

Dette er en prospektiv randomiseret kontrolleret pilotundersøgelse, som vil omfatte fireogtyve (24) raske individer i alderen 30-65 år. Undersøgelsen vil foregå i løbet af to dage. På dag 1 vil potentielle forsøgspersoner blive screenet for at bestemme berettigelse ved minihistorie og fysisk eksamen, fuldstændig blodtælling (CBC) og komplet metabolisk panel (CMP). På dag 2 vil kvalificerede forsøgspersoner rapportere til deltager- og klinisk interaktionsressourcecenter (tidligere kendt som CRC) efter at have fastet natten over. De første 12 forsøgspersoner (lav dosis) vil blive randomiseret i tre grupper, 1) dem, der får en enkelt dosis placebo, 2) dem, der får 600 mg (lav dosis) N-acetylcystein (NAC) eller 3) dem, der får 3000 mg af studielægemidlet (FT061452). Serum- og intracellulære glutathionniveauer, biomarkører og ikke-invasive mål for vaskulær funktion blev vurderet ved baseline, 2, 4 og 6 timer. Under deres ophold i CRC vil forsøgspersoner i hver gruppe blive fodret med det samme måltid. De anden 12 forsøgspersoner (sædvanlig dosis) vil blive randomiseret i tre grupper, 1) dem, der får en enkelt dosis placebo, 2) dem, der får 1200 mg (sædvanlig dosis) N-Acetyl Cystein (NAC) eller 3) dem, der får 6000 mg af studielægemidlet (FT061452). Serum- og intracellulære glutathionniveauer, biomarkører og ikke-invasive mål for vaskulær funktion vil blive vurderet ved baseline, 2, 4 og 6 timer. Under deres ophold i CRC vil forsøgspersoner i hver gruppe blive fodret med det samme måltid.

Ved baseline, 2, 4 og 6 timer, vil der blive udtaget en blodprøve (15 cc pr. udtagning) for serum- og intracellulære glutathionniveauer, lagret serum til biomarkører, og ikke-invasive mål for vaskulær funktion vil blive vurderet ved baseline og 6 timer. , som følger: 1) Pulsbølgehastighed og Augmentation Index (via SphygmoCor): (central arterietryk og central aortapulstryk) og 2) Perifer vaskulær endotelfunktion (via EndoPat): (% flowmedieret udvidelse).

Denne undersøgelse har potentielle fordele for andre. Den opnåede viden vil give realistisk og praktisk information, der guider implementeringen af ​​en ikke-farmakologisk intervention for at reducere progressionen af ​​aldersrelaterede sygdomme. Fordi CDU's samfund stort set er minoritet, vil det farvede samfund blive inkluderet i denne rekruttering. IRB fører tilsyn med alle protokoller, der involverer mennesker, overvåger for uønskede hændelser og udfører audit af alle godkendte protokoller.