Os efeitos de um precursor da glutationa (FT061452), nos níveis séricos e intracelulares de glutationa

Glutationa (gama-glutamil-cisteína-glicina; GSH) é um poderoso antioxidante encontrado dentro de cada célula. GSH é predominantemente conhecido por proteger as células dos danos causados ​​pelos radicais livres. A concentração de glutationa diminui com a idade, estresse e em algumas doenças relacionadas à idade. Quando a glutationa se torna deficiente, inicia-se uma série de eventos denominados "estresse oxidativo" e a sinalização celular associada leva ao comprometimento da função imune e anormalidades semelhantes em vários sistemas celulares.

A glutationa oral é ineficaz na reposição dos níveis de glutationa e na reversão das vias de sinalização anormais associadas ao estresse oxidativo. A glutationa intravenosa tem se mostrado eficaz, mas é de curta duração. N-Acetil Cisteína, um precursor da glutationa, teve eficácia limitada em ambientes clínicos e sofre de um perfil de efeito adverso. Hipótese Nula (primária): A administração de FT061452 não aumentará os níveis séricos e intracelulares de glutationa em comparação com N-Acetil Cisteína ( NAC) e placebo.

Hipótese nula (secundária): A administração de FT061452 não melhorará a função vascular em comparação com N-acetil cisteína (NAC) e placebo.

Os Objetivos Específicos deste estudo piloto são:

• Comparar a alteração nos níveis séricos e intracelulares de glutationa após a administração de um novo precursor oral de glutationa, FT061452, (glutationa modificada com selênio adicionado e cistina substituindo cisteína, em doses equivalentes a NAC) em comparação com uma dose baixa ou dose usual de NAC, e placebo.
• Compare a alteração em parâmetros clínicos selecionados (função vascular) após a administração de um novo precursor oral de glutationa, FT061452, (glutationa modificada com selênio adicionado e cistina substituindo cisteína) em comparação com N-acetil cisteína (NAC) e placebo.
• Como um estudo piloto, um terceiro objetivo é gerar tamanhos de efeito para alimentar adequadamente futuros ensaios clínicos.

Fundo:

Taxas aumentadas de resultados adversos à saúde para minorias raciais e étnicas têm sido associadas a uma confluência de fatores socioculturais, ambientais, imunológicos e genéticos, frequentemente agindo em conjunto. Em última análise, a maioria desses fatores leva a alterações fisiológicas e celulares adversas. No entanto, é a ativação crônica desses sistemas neuro-hormonais por meio dos estresses acima que levam a consequências desadaptativas para a saúde, como apoptose acelerada, aterogênese, função imune alterada e outras desregulações da função celular. Em última análise, as atividades celulares relacionadas ao estresse contribuem para muitas das doenças crônicas prematuras observadas em humanos, muitas das quais são encontradas em taxas desproporcionalmente altas em comunidades minoritárias. A glutationa é o principal regulador do estado oxidativo celular que tampona muitas dessas vias relacionadas ao estresse. Quando a glutationa se torna deficiente, ocorre um aumento das espécies reativas oxidativas (ROS) que coletivamente podem ser denominadas "estresse oxidativo". Clinicamente, a glutationa oral (GSH) tem sido ineficaz na reposição dos níveis de glutationa e na reversão da sinalização celular anormal associada. A GSH como uma molécula inteira não pode ser absorvida pelas células em mamíferos, mas é amplamente metabolizada no trato gastrointestinal em aminoácidos constituintes, incluindo a L-cisteína altamente oxidável, que não pode ser reunida extracelularmente em glutationa, pois sua reassimilação requer dois enzimas citosólicas, dependentes de ATP. Assim, os processos que levam à síntese de glutationa requerem condições especiais que estão presentes apenas dentro da célula. As preparações orais de glutationa são limitadas por sua capacidade de fornecer substrato adequado para estimular a síntese intracelular de glutationa devido à L-cisteína ser altamente oxidável. A administração intravenosa de glutationa é cara, de curta duração e impraticável, pois as concentrações plasmáticas transitoriamente mais altas são amplamente independentes da atividade intracelular da glutationa, onde grande parte do equilíbrio oxidativo é realizado. N-acetil cisteína (NAC), um precursor da glutationa, teve eficácia limitada em ambientes clínicos e sofre de um perfil de efeitos colaterais adversos. No entanto, descobertas preliminares de um novo precursor de glutationa com implicações vitamínicas (FT061452) indicam que ele pode afetar o metabolismo da glutationa por meio de 2 mecanismos: 1) aumentar a disponibilidade de cisteína intracelular usando a cistina mais estável como o transportador de cisteína fisiológico e mais estável que pode atravessar a membrana celular e criar um estado redox Cys/CySS mais ideal e 2) adicionar selênio, um cofator importante para a glutationa redutase. Assim, o FT061452 parece fornecer uma maior entrega celular de substrato para atenuar o estresse oxidativo, em comparação com os precursores tradicionais da glutationa, que apesar de promissores, não demonstraram eficácia clínica consistente.

Estudos preliminares; Estudos preliminares para investigar GSH e vários análogos de GSH podem proteger a apoptose induzida por espermina em células musculares lisas vasculares aórticas (VSMC) têm sido promissores. Dado que a espermina (uma toxina urêmica) aumenta as ROS intracelulares e promove a apoptose em algumas células cultivadas, primeiro examinamos a geração de ROS junto com os níveis intracelulares de GSH reduzido e a proporção de GSH reduzido e glutationa oxidada (GSH/GSSG) em VSMC em resposta ao tratamento com espermina e sua atenuação pela administração concomitante de forças semelhantes de GSH, NAC e FT061452. Enquanto a exposição concomitante dessas células a NAC, GSH ou FT061452 atenuou a diminuição induzida pela espermina nos níveis de GSH, apenas a adição do novo precursor da glutationa, FT061452, às células tratadas com espermina aumentou os níveis intracelulares de GSH acima dos valores de controle.

Desenho e Método do Estudo:

Este é um estudo piloto prospectivo, randomizado e controlado, que incluirá vinte e quatro (24) indivíduos saudáveis ​​entre 30 e 65 anos de idade. O estudo ocorrerá ao longo de dois dias. No Dia 1, os indivíduos em potencial serão rastreados para determinar a elegibilidade por mini-histórico e exame físico, hemograma completo (CBC) e painel metabólico completo (CMP). No Dia 2, os indivíduos elegíveis se reportarão ao Centro de Recursos de Interações Clínicas e Participantes (anteriormente conhecido como CRC) após jejum durante a noite. Os primeiros 12 indivíduos (dose baixa) serão randomizados em três grupos, 1) aqueles que receberam uma dose única de placebo, 2) aqueles que receberam 600 mg (dose baixa) de N-acetil cisteína (NAC) ou 3) aqueles que receberam 3000 mg da droga do estudo (FT061452). Os níveis séricos e intracelulares de glutationa, biomarcadores e medidas não invasivas da função vascular foram avaliados no início, 2, 4 e 6 horas. Durante a permanência no CRC, os indivíduos de todos os grupos serão alimentados com a mesma refeição. Os segundos 12 indivíduos (dose usual) serão randomizados em três grupos, 1) aqueles que receberam uma dose única de placebo, 2) aqueles que receberam 1200 mg (dose usual) de N-Acetil Cisteína (NAC) ou 3) aqueles que receberam 6000 mg da droga do estudo (FT061452). Os níveis séricos e intracelulares de glutationa, biomarcadores e medidas não invasivas da função vascular serão avaliados no início, 2, 4 e 6 horas. Durante a permanência no CRC, os indivíduos de todos os grupos serão alimentados com a mesma refeição.

No início, 2, 4 e 6 horas, uma amostra de sangue (15 cc por coleta) será obtida para níveis séricos e de glutationa intracelular, soro armazenado para biomarcadores e medidas não invasivas da função vascular serão avaliadas no início e 6 horas , como segue: 1) Velocidade da onda de pulso e Índice de Aumento (via SphygmoCor): (pressão arterial central e pressão de pulso aórtica central) e 2) Função endotelial vascular periférica (via EndoPat): (% dilatação mediada por fluxo).

Este estudo tem benefícios potenciais para outros. O conhecimento adquirido fornecerá informações realistas e práticas que orientarão a implementação de uma intervenção não farmacológica para reduzir a progressão das morbidades relacionadas à idade. Como a comunidade da CDU é majoritariamente minoritária, a comunidade de cor será incluída neste recrutamento. O IRB supervisiona todos os protocolos envolvendo seres humanos, monitora eventos adversos e realiza auditorias de todos os protocolos aprovados.