Glutationin esiasteen (FT061452) vaikutukset seerumin ja solunsisäiseen glutationin tasoon

Glutationi (gamma-glutamyyli-kysteiini-glysiini; GSH) on voimakas antioksidantti, jota löytyy jokaisesta solusta. GSH:n tiedetään pääasiassa suojaavan soluja vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta. Glutationin pitoisuus laskee iän, stressin ja joissakin ikään liittyvissä sairauksissa. Kun glutationi puuttuu, alkaa sarja tapahtumia, joita kutsutaan "hapetusstressiksi", ja siihen liittyvä solusignalointi johtaa heikentyneeseen immuunitoimintaan ja vastaaviin poikkeavuuksiin useissa solujärjestelmissä.

Suun kautta otettava glutationi on tehoton glutationitason täydentämisessä ja oksidatiiviseen stressiin liittyvien epänormaalien signaalireittien kääntämisessä. Laskimonsisäisen glutationin on osoitettu olevan tehokas, mutta se on lyhytikäinen. N-asetyylikysteiinin, glutationin esiasteen, tehokkuus kliinisissä olosuhteissa on ollut rajallinen ja se kärsii haittavaikutusten profiilista. Nollahypoteesi (ensisijainen): FT061452:n antaminen ei lisää seerumin ja solunsisäisiä glutationipitoisuuksia verrattuna N-asetyylikysteiiniin ( NAC) ja lumelääkettä.

Nollahypoteesi (toissijainen): FT061452:n antaminen ei paranna verisuonten toimintaa verrattuna N-asetyylikysteiiniin (NAC) ja lumelääkkeeseen.

Tämän pilottitutkimuksen erityistavoitteet ovat:

• Vertaa seerumin ja solunsisäisten glutationipitoisuuksien muutosta uuden suun kautta otettavan glutationin esiasteen, FT061452:n (modifioitu glutationi, johon on lisätty seleeniä ja kystiini korvaa kysteiiniä, annoksina, jotka vastaavat NAC:ta) annon jälkeen verrattuna NAC:n pieneen annokseen tai tavalliseen annokseen, ja plasebo.
• Vertaa muutosta valikoiduissa kliinisissä parametreissa (vaskulaarinen toiminta) uuden suun kautta otettavan glutationin esiasteen, FT061452:n (modifioitu glutationi, johon on lisätty seleeniä ja kystiini korvaa kysteiiniä) antamisen jälkeen verrattuna N-asetyylikysteiiniin (NAC) ja lumelääkkeeseen.
• Pilottitutkimuksena kolmas tavoite on tuottaa tehokokoja tulevia kliinisiä tutkimuksia varten.

Tausta:

Rotu- ja etnisten vähemmistöjen haitallisten terveysvaikutusten lisääntyminen on yhdistetty sosiokulttuurisiin, ympäristöllisiin, immunologisiin ja geneettisiin tekijöihin, jotka usein toimivat yhdessä. Lopulta suurin osa näistä tekijöistä johtaa haitallisiin fysiologisiin ja solumuutoksiin. Kuitenkin näiden neurohormonaalisten järjestelmien krooninen aktivoituminen yllä olevien rasitusten kautta johtaa huonoon sopeutumiseen terveydellisiin seurauksiin, kuten kiihtyneeseen apoptoosiin, aterogeneesiin, muuttuneeseen immuunitoimintaan ja muihin solutoiminnan häiriöihin. Viime kädessä stressiin liittyvät solujen toiminnot myötävaikuttavat moniin havaittuihin ennenaikaisiin kroonisiin sairauksiin ihmisillä, joista monet ovat suhteettoman korkeita vähemmistöyhteisöissä. Glutationi on tärkein solun oksidatiivisen tilan säätelijä, joka puskuroi monia näistä stressiin liittyvistä reiteistä. Kun glutationi tulee puutteelliseksi, tapahtuu reaktiivisten oksidatiivisten lajien (ROS) lisääntymistä, jota voidaan yhteisesti kutsua "hapetusstressiksi". Kliinisesti suun kautta otettava glutationi (GSH) on ollut tehoton glutationitason täydentämisessä ja siihen liittyvän epänormaalin solusignaalin kumoamisessa. Nisäkkäiden solut eivät voi ottaa GSH:ta kokonaisena molekyylinä, mutta se metaboloituu suurelta osin maha-suolikanavassa aminohapoiksi, mukaan lukien erittäin hapettuva L-kysteiini, jota ei voida yhdistää solunulkoisesti glutationiksi, koska sen uudelleenassimilaatio vaatii kaksi sytosoliset, ATP-riippuvaiset entsyymit. Siten prosessit, jotka saavuttavat glutationin synteesin, vaativat erityisiä olosuhteita, jotka ovat läsnä vain solussa. Suun kautta otettavia glutationivalmisteita rajoittaa niiden kyky tarjota riittävä substraatti solunsisäisen glutationin synteesin stimuloimiseksi, koska L-kysteiini on erittäin hapettuvaa. Laskimonsisäinen glutationin antaminen on kallista, lyhytaikaista ja epäkäytännöllistä, koska ohimenevästi korkeammat plasmapitoisuudet ovat suurelta osin riippumattomia solunsisäisestä glutationiaktiivisuudesta, jossa suuri osa oksidatiivisesta tasapainosta tapahtuu. N-asetyylikysteiinillä (NAC), glutationin esiasteella, on ollut rajallinen teho kliinisissä olosuhteissa ja sillä on haitallinen sivuvaikutusprofiili. Alustavat havainnot uudesta glutationin esiasteesta, jolla on vitamiinivaikutuksia (FT061452), osoittavat kuitenkin, että se voi vaikuttaa glutationin metaboliaan kahdella mekanismilla: 1) lisäämällä solunsisäisen kysteiinin saatavuutta käyttämällä vakaampaa kystiiniä fysiologisena ja vakaampana kysteiinin kantajana, joka voi kulkea solukalvon läpi ja luoda optimaalisemman Cys/CySS-pelkistystilan, ja 2) lisäämällä seleeniä, joka on tärkeä glutationireduktaasin yhteistekijä. Näin ollen FT061452 näyttää tarjoavan substraatin suuremman soluvälityksen oksidatiivisen stressin vaimentamiseksi verrattuna perinteisiin glutationin esiasteisiin, jotka eivät lupauksista huolimatta ole osoittaneet jatkuvaa kliinistä tehoa.

Esitutkimukset ; Alustavat tutkimukset GSH:n ja useiden GSH-analogien tutkimiseksi voivat suojata spermiinin aiheuttamaa apoptoosia aortan verisuonten sileissä lihassoluissa (VSMC) ovat olleet lupaavia. Koska spermiini (ureeminen toksiini) lisää solunsisäistä ROS:ää ja edistää apoptoosia joissakin viljellyissä soluissa, tutkimme ensin ROS:n muodostumista sekä vähentyneen GSH:n solunsisäisiä tasoja sekä pelkistyneen GSH:n ja hapettuneen glutationin (GSH/GSSG) suhdetta VSMC:ssä vaste spermiinihoitoon ja sen heikentyminen antamalla samanaikaisesti samanlaisia ​​vahvuuksia GSH:ta, NAC:ta ja FT061452:ta. Vaikka näiden solujen samanaikainen altistuminen NAC:lle, GSH:lle tai FT061452:lle heikensi spermiinin aiheuttamaa GSH-tasojen laskua, vain uuden glutationin esiasteen, FT061452:n, lisääminen spermiinillä käsiteltyihin soluihin nosti solunsisäisiä GSH-tasoja kontrolliarvojen yläpuolelle.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmä:

Tämä on prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu pilottitutkimus, johon osallistuu kaksikymmentäneljä (24) tervettä 30–65-vuotiasta henkilöä. Tutkimus suoritetaan kahden päivän aikana. Päivänä 1 mahdolliset koehenkilöt seulotaan kelpoisuuden määrittämiseksi minihistorian ja fyysisen tutkimuksen, täydellisen verenkuvan (CBC) ja täydellisen metabolisen paneelin (CMP) avulla. Päivänä 2 kelvolliset koehenkilöt ilmoittavat osallistujien ja kliinisten vuorovaikutusten resurssikeskukseen (aiemmin CRC) paaston jälkeen yön yli. Ensimmäiset 12 henkilöä (pieni annos) satunnaistetaan kolmeen ryhmään: 1) ne, joille annettiin yksi annos lumelääkettä, 2) ne, joille annettiin 600 mg (pieni annos) N-asetyylikysteiiniä (NAC) tai 3) ne, joille annettiin 3 000 mg. tutkimuslääkkeestä (FT061452). Seerumin ja solunsisäiset glutationitasot, biomarkkerit ja verisuonten toiminnan ei-invasiiviset mittaukset arvioitiin lähtötasolla, 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua. CRC:ssä oleskelunsa aikana jokaisen ryhmän koehenkilöt saavat saman aterian. Toiset 12 henkilöä (tavallinen annos) satunnaistetaan kolmeen ryhmään: 1) ne, joille annettiin yksi annos lumelääkettä, 2) ne, joille annettiin 1200 mg (tavallinen annos) N-asetyylikysteiiniä (NAC) tai 3) ne, joille annettiin 6 000 mg. tutkimuslääkkeestä (FT061452). Seerumin ja solunsisäiset glutationitasot, biomarkkerit ja ei-invasiiviset verisuonten toiminnan mittaukset arvioidaan lähtötasolla, 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua. CRC:ssä oleskelunsa aikana jokaisen ryhmän koehenkilöt saavat saman aterian.

Lähtötilanteessa 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua otetaan verinäyte (15 cc per otto) seerumi- ja solunsisäisten glutationipitoisuuksien määrittämiseksi, varastoitu seerumi biomarkkereita varten ja verisuonten toiminnan non-invasiiviset mittaukset arvioidaan lähtötilanteessa ja 6 tunnin kuluttua. , seuraavasti: 1) Pulssiaallon nopeus ja augmentaatioindeksi (SphygmoCorin kautta): (keskusvaltimopaine ja keskusaortan pulssipaine) ja 2) perifeerinen verisuonten endoteelin toiminta (EndoPatin kautta): (% virtausvälitteinen laajeneminen).

Tästä tutkimuksesta on mahdollisesti hyötyä muille. Saatu tieto antaa realistista ja käytännöllistä tietoa, joka ohjaa ei-lääketieteellisen toimenpiteen toteuttamista ikääntymiseen liittyvien sairastumien etenemisen vähentämiseksi. Koska CDU:n yhteisö on suurelta osin vähemmistö, väriyhteisö otetaan mukaan tähän rekrytointiin. IRB valvoo kaikkia ihmisiin liittyviä protokollia, tarkkailee haittatapahtumia ja suorittaa kaikkien hyväksyttyjen protokollien tarkastuksia.