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アレムツズマブの皮下投与と経口デキサメタゾンの併用、続いてアレムツズマブによる維持療法または 17p またはフルダラビンに難治性の CLL における同種 SCT

2019年10月21日 更新者：Stephan Stilgenbauer、University of Ulm

17p欠失に関連する、またはフルダラビンに抵抗性の慢性リンパ球性白血病における、経口デキサメタゾンと組み合わせた皮下アレムツズマブ、その後のアレムツズマブ維持または同種幹細胞移植の前向き多施設第II相試験

目的と目的

  • 応答率、無増悪生存期間、無失敗生存期間、および全生存期間に関する、研究集団における研究治療の有効性の評価。
  • 研究治療の毒性に関するデータベースを拡張するためのさらなるデータの取得。
  • 生物学的リスクグループにおける試験治療の有効性の評価。
  • 最小残存病変に関する反応の評価。 患者数と推定期間患者数：122人（一次治療で17p欠失のある〜29人、二次治療またはそれ以上の治療で17p欠失のある〜29人、17pの状態に関係なくフルダラビン抵抗性で〜65人）。

各患者の期間: 最大。 4 週間のサイクルを 3 回、12 週間の治療を行った後、最大 2 年間の維持治療を行います。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

フルダラビンまたは 17p 欠失に基づく治療に抵抗性の CLL は予後不良です。 F 難治性 CLL の患者は、さまざまなサルベージ レジメン後の寛解率が 20% で、全生存期間 (OS) の中央値が 12 か月未満です (Keating et al., 2002a)。 17p 欠失のある CLL 患者は、GCLLSG の CLL4 試験でフルダラビンまたは FC による一次治療後の OS の中央値が 16 か月です (図 2; Stilgenbauer et al., 2005b; Eichhorst et al., 2006)。

アレムツズマブは、フルダラビン抵抗性 CLL で最も活性の高い単剤であり、寛解率は 30 ～ 40%、OS 中央値は 16 ～ 28 か月です (Keating et al., 2002b, Rai et al., 2002)。 さらに、アレムツズマブは 17p 欠失のある CLL で有効性が証明されており、皮下投与は静脈内投与と同じくらい効果的です (Stilgenbauer & Döhner, 2002, Lozanski et al., 2004, Stilgenbauer et al., 2004)。

しかし、大部分の患者が寛解に至らず、平均寛解期間が短いという事実のために、フルダラビン不応性 CLL の転帰は依然として不良である。 したがって、現在の試験では、(i) 高用量のデキサメタゾンをアレムツズマブに追加することにより寛解率を高めること、および (ii) アレムツズマブの維持または同種幹細胞移植 (SCT) による寛解期間および生存期間の延長を達成することを目的としています。 高用量ステロイドは、17p および p53 の状態とは無関係に活性を示しており、アレムツズマブの弱点である大きなリンパ節の減量に効果的です (Bellosillo et al., 2002, Thornton et al., 2003, Pettitt et al., 2006)。 アレムツズマブによる維持療法は CLL4B 試験で寛解期間を改善し、同種 SCT は CLL3X 試験で高リスク CLL の疾患制御をもたらしました (Wendtner et al., 2004, Dreger et al., 2005)。

これは、Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG; German CLL Study Group, GCLLSG) によって実施された前向きでオープンな多施設第 II 相試験です。 治療グループは 1 つしかないため、無作為化は行われません。 この調査は、ドイツ、オーストリア、フランスの約 40 の調査サイトで実施されます。

この研究は、優れた臨床実践に関するEG指令、ドイツのArzneimittegesetz（AMG、12. Novelle）、および現地の活動と規制に関して、フランスとオーストリアの対応する法律に従って実施されます。

合計122人の患者（成人、男女、入院患者、外来患者、各センターで2～10人の患者を募集する予定）を募集し、詳細な診断による層別化を行います。 男女ともにCLLの影響を受けており、両方のグループで治療効果に差がないため、女性と男性の患者の分布は研究には関係ありません（GCP-V§7、2）。 122日をもって募集を終了します。 患者は最初の 4 週間の治療サイクルを完了しました。 最後の患者がこのプロトコルに従ってアレムツズマブによる治療を完了したときに、研究は終了します。 追加の追跡データの検索は、生存エンドポイントで成熟したデータを達成するために適切である可能性があります。

皮下アレムツズマブ (30 mg) を週 3 回 (1 日目、3 日目、5 日目) 経口デキサメタゾン (40 mg/日、1 ～ 4 日目、2 週間ごと) とともに少なくとも 4 週間 (12 回の投与に相当) 投与します。アレムツズマブ、治療中断の場合、これには4週間以上かかる場合があります)、少なくともSDを示す患者の場合、最大12週間(治療中断の場合、これには12週間以上かかる場合があるアレムツズマブの36回の投与)。 その後、アレムツズマブによる維持療法が最大2年間開始されます。 CR（骨髄組織学および画像検査（胸部X線および超音波検査、必要に応じてCTを含む）を含む）が12週前、すなわち4週目（30mgアレムツズマブの12回投与）または8週目（30mgアレムツズマブの24回投与）後に記録されている場合、この時点で、アレムツズマブによる維持治療が開始されます。

この研究では、アレムツズマブの用量を 30 mg から直接開始することが推奨されています。 ただし、治験責任医師の裁量により、アレムツズマブの用量を徐々に増やすことができます (以前の研究と同様に、2 日目 3 mg、1 日目 10 mg、1 日目 30 mg)。

病期分類は、試験への組み入れ時およびアレムツズマブの 12 回投与後（目標：4 週目の終わり）、アレムツズマブの 24 回投与後（目標：8 週目の終わり）、およびアレムツズマブの 36 回投与後（目標: 治療の 12 週目) の終わりに。 進行性疾患（PD）（NCI基準による）を示す患者は、研究から除外されます。 血液学的または他の毒性が見られる場合、治療は中断され、処方情報に従って用量が減らされます。

12 週間後に病勢安定 (SD)、部分奏効 (PR)、または完全奏効 (CR) が認められた場合は、アレムツズマブの皮下投与 (14 日ごとに 30 mg) による維持療法が行われます。 幹細胞移植が現実的な治療選択肢である患者には、別の臨床試験 (CLLX2 または他の GCLLSG 試験) で同種幹細胞治療を受ける可能性が提示されます。 ただし、後者は、（1）患者がプロトコルに従って適格であり、（2）インフォームドコンセントを与えたHLA適合ドナーが利用できる場合にのみ提供されます。 SCT の前に、少なくとも 2 か月間無治療期間が必要です。詳細は、対応するプロトコルで指定されています。

適切な前投薬と感染予防が行われます。 各病期分類の後（つまり、 維持期は 3 か月ごと）、SD、PR、または CR の場合、患者は治験療法を継続します（アレムツズマブの維持）。 維持療法は 2 年後に中止されます。

研究中、有効性と毒性の継続的なモニタリングが行われます。 重大な不寛容が観察された場合、早期停止規則が適用されます。

反応は、臨床検査、血球数、臨床化学、胸部X線（胸部の単純X線写真）、腹部の超音波検査、CTスキャン（指示されている場合）、骨髄細胞診および組織学（CRの可能性がある場合のみ）によって評価されます。 ）、およびMRDの評価（分子反応率のみ）。 NCI基準による反応評価の時点は、アレムツズマブの12回投与後、24回投与後、および36回投与後です。 中断のない治療コースの場合、これはそれぞれ 4 週間後、8 週間後、12 週間後になります。 （アレムツズマブによる治療が中断された場合、それに応じて、その後のすべての投与、評価、およびその他の手順の時点が遅れます。つまり、投与回数は経過した治療時間の決定要因であり、暦日ではありません。上記を参照してください。 「病期分類が行われます...」.) フォローアップ評価は、少なくとも 3 年間、3 か月間隔で継続されます。

調査のタイム スケジュールは次のとおりです。

  • 募集開始：2008年1月
  • 募集終了：2011年9月
  • 試験手順の終了 (維持療法の終了): 2013 年 12 月 (および最終的な追加のフォローアップ)

研究の種類

介入

入学 (実際)

135

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • オーストリア
      • Wien、オーストリア
        • Hanuschkrankenhaus Wien
      • Wien、オーストリア
        • University Hospital
  • ドイツ
      • Berlin、ドイツ
        • Charité CBF Berlin
      • Cologne、ドイツ
        • University of Cologne
      • Dresden、ドイツ
        • Dresden Universtiy Hospital
      • Essen、ドイツ
        • Essen University
      • Freiburg、ドイツ
        • Freiburg University
      • Grosshadern、ドイツ
        • LMU Munich
      • Göttingen、ドイツ
        • Goettingen University
      • Hamburg、ドイツ
        • AK St. Georg Hamburg
      • Hannover、ドイツ
        • Hannover Medical School (MHH)
      • Heidelberg、ドイツ
        • Heidelberg University
      • Homburg/Saar、ドイツ
        • Homburg/Saar University
      • Kassel、ドイツ
        • Dr. Soeling Kassel
      • Kiel、ドイツ
        • Kiel University
      • Mainz、ドイツ
        • Mainz University
      • Munich、ドイツ
        • TU Munich
      • Nuernberg、ドイツ
        • Nuernberg University Hospital
      • Regensburg、ドイツ
        • OncoProGbR Regensburg
      • Tuebingen、ドイツ
        • Universtiy of Tuebingen
      • Ulm、ドイツ、89081
        • University of Ulm
      • Wuerzburg、ドイツ
        • Dr. Schlag Wuerzburg
      • Wuerzburg、ドイツ
        • University Hospital Wuerzburg
  • フランス
      • Bayonne、フランス
        • Centre Hospitalier de la Côte Basque
      • Bobigny Cedex、フランス、93009
        • Hopital Avicenne
      • CRETEIL Cedex、フランス
        • Hôpital Henri Mondor, Creteil -APHP
      • Clermont-Ferrand、フランス
        • CHU Estaing
      • Grenoble、フランス
        • CHU de GRENOBLE
      • Lille、フランス
        • CHU Claude Huriez
      • Lyon、フランス
        • Hôpital Edouard Herriot Lyon
      • NANCY Cedex、フランス
        • CHU de Nancy
      • Nantes、フランス
        • CHU Nantes
      • PERPIGNAN Cedex、フランス
        • Centre Hospitalier Marechal Joffre Hôpital Saint-Jean Perpignan
      • POITIERS Cedex、フランス
        • CHU De Poitiers
      • Paris、フランス
        • Hôpital Pitié Salpêtrière Paris-APHP
      • Paris、フランス
        • Hôpital Saint-Louis Paris -APHP
      • Reims、フランス、51092
        • CHU Robert-Debré
      • Tours、フランス
        • CHU de Tours

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 患者は治療を必要とするCLLを持っています（NCI基準によると、「活動性疾患」を伴うBinet CまたはA / B）。

  2. 次のいずれかまたは両方に該当します。

    • 患者の疾患は、以​​前のフルダラビン含有レジメンに対して難治性であり、NCI 基準による CR または PR なし、またはフルダラビン含有レジメン後 6 か月以内に進行したと定義されます。 （注：この試験の枠組みの中で、「フルダラビン不応性」という用語は、確立されたプリン類似体（すなわち、 ペントスタチン、クラドリビン);これには、ベンダムスチンも含まれます。この薬物分子には、アルキル化部分とプリン類似体部分の両方が含まれているからです。 ACC。実験結果と臨床経験によると、その作用機序は純粋なアルキル化剤の作用機序とは明らかに異なります (Cheson et al., 2009, Leoni et al., 2008))。
    • 17pの欠失が存在する（以前に治療したか未治療かに関係なく）。
  3. 患者は 18 歳以上です。
  4. 患者の全身状態は、WHO/ECOG スケールで 0、1、または 2 です。
  5. 以前の化学療法および/または免疫療法は、アレムツズマブによる最初の研究治療の少なくとも4週間前に終了しました。
  6. 患者は以前のすべての化学療法および/または免疫療法から回復しました。
  7. 妊娠可能な男性および出産の可能性のある女性の場合: 適切な避妊法 (経口避妊薬、子宮内避妊器具、または殺精子ゼリーと組み合わせたバリア法)。
  8. -患者は、研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを与えました。

除外基準:

  1. 患者は5つ以上の異なる治療レジメンを受けています。
  2. 主要な臓器機能障害が存在します (例: 不安定狭心症、NYHA III/IV 心不全、重度の冠状動脈狭窄、制御不能な真性糖尿病、制御不能な高血圧、低酸素血症を伴う肺疾患、腎不全)。
  3. スクリーニング来院時に、血清クレアチニン、血清ビリルビン、ASAT、ALAT のいずれかの臨床検査値が正常範囲の上限の 2 倍を超えていることが判明した。
  4. アクティブな感染症が存在します。
  5. B-PLL またはリヒター変換が診断または疑われる (例: 症状または細胞診）。
  6. 中枢神経系の関与があります。
  7. 患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られています。
  8. pp65 EA または CMV-DNA によって示されるように、CMV ウイルス血症が存在します。
  9. 患者は以前にアレムツズマブで治療されています。 （例外：「非治療的」文脈で使用されるアレムツズマブ、すなわち、SCTの前にコンディショニングレジメンの一部として投与される）。
  10. -患者は過去6か月以内に自家または同種SCTを受けました。
  11. -患者は、コルチコステロイドによる長期の全身治療を受けているか、アレムツズマブによる最初の治療の4週間前にそのような治療を受けています。
  12. 追加の活動性悪性腫瘍が存在します。
  13. 患者はヒト化抗体に対してアナフィラキシー反応を起こしたことがある。
  14. 女性患者の場合：患者は妊娠中または授乳中です。
  15. 患者には、プロトコルを遵守できなくなる可能性のある薬物またはアルコール乱用の病歴があります。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：アレムツズマブ

アレムツズマブ 30 mg を週 3 回、4 週間にわたって皮下投与します (アレムツズマブ 30 mg を合計 12 回投与)。前投薬 (必要に応じて) および感染予防を行います。 2 週間ごとに 4 日間、総用量 40 mg の経口デキサメタゾンと併用。サイクル終了時（すなわち、アレムツズマブ 30 mg の 12 回投与後）の評価。

CR が 4 週目（30 mg アレムツズマブの 12 回投与）または 8 週目（30 mg アレムツズマブの 24 回投与）後に記録された場合、この時点でアレムツズマブによる維持療法または研究からの撤退および幹細胞移植が開始されます。

最大 3 回の 4 週間サイクル (30 mg アレムツズマブの合計 36 回の投与、中断の場合は 12 週間以上かかる場合があります) の後、アレムツズマブによる維持治療または研究からの撤退および幹細胞移植が開始されます。 アレムツズマブによる維持治療は、PD がない限り、3 か月ごとに評価しながら最大 2 年間継続します。
薬：アレムツズマブ
アレムツズマブ 30 mg 皮下28 日間、毎週 3 回 (1、3、5 日目、8、10、12 日目など)

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
回答率
時間枠：2.5年

NCI基準による反応評価の時点は次のとおりです。

  • 各治療サイクルの終了時: alemtuzumab の 12 回の投与 (4 週間の実際の治療)、24 回の投与 (8 週間の実際の治療)、および 36 回の投与 (12 週間の実際の治療) の後
  • 維持療法中は3ヶ月ごと
  • フォローアップ中、3か月ごと
  • 患者の参加が上記以外の時点で終了した場合、研究治療の終了時に最終反応評価が行われます。
2.5年

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
無増悪生存
時間枠：5年まで
無増悪生存期間：研究登録から、NCI基準による進行性疾患の検出までの時間、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間。
5年まで
失敗のない生存
時間枠：5年まで
フェイルフリー生存：研究登録から次の治療、NCI基準による進行性疾患の検出、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間。
5年まで
全生存
時間枠：5年まで
試験開始から何らかの原因による死亡までの時間。
5年まで
安全性と忍容性の尺度としての有害事象のある参加者の数
時間枠：最長2.5年
研究治療の毒性に関するデータベースを拡張するためのさらなるデータの取得。 (さまざまな治療サイクル中に観察された AE および臨床検査値異常の種類、頻度、重症度、タイミングおよび関連性)
最長2.5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Ulm

協力者

Technical University of Munich
WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH
German CLL Study Group

捜査官

  • 主任研究者：Stephan Stilgenbauer, Prof Dr med、University of Ulm

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2008年2月1日

一次修了 (実際)

2012年1月1日

研究の完了 (実際)

2016年3月1日

試験登録日

最初に提出

2011年6月28日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年7月11日

最初の投稿 (見積もり)

2011年7月12日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年10月24日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年10月21日

最終確認日

2019年10月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • Cll2O
  • 2007-003099-20 (EudraCT番号)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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