Alemtuzumabe subcutâneo combinado com dexametasona oral, seguido de manutenção com alemtuzumabe ou alo-SCT em LLC com 17p- ou refratário à fludarabina
Um estudo prospectivo multicêntrico de Fase II de alemtuzumabe subcutâneo combinado com dexametasona oral, seguido de manutenção com alemtuzumabe ou transplante alogênico de células-tronco, na leucemia linfocítica crônica associada à deleção de 17p ou refratária à fludarabina
Propósitos e objectivos
- Avaliação da eficácia do tratamento do estudo na população do estudo em termos de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida sem falha e sobrevida global.
- Aquisição de mais dados para expandir a base de dados sobre a toxicidade do tratamento em estudo.
- Avaliação da eficácia do tratamento do estudo em grupos de risco biológico.
- Avaliação da resposta em termos de doença residual mínima. Número de pacientes e duração estimada N.º total. de pacientes: 122 (~29 com deleção de 17p para terapia de primeira linha, ~29 com deleção de 17p para tratamento de segunda ou linha superior, ~65 refratários à fludarabina independentemente do status de 17p).
Duração para cada paciente: máx. 12 semanas de tratamento em três ciclos de 4 semanas, depois até dois anos de tratamento de manutenção.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A LLC refratária à terapia baseada em fludarabina ou com deleção 17p tem um prognóstico ruim. Os pacientes com LLC F-refratária têm uma taxa de remissão de 20% após vários regimes de resgate e uma sobrevida global (OS) mediana de <12 meses (Keating et al., 2002a). Os pacientes com LLC com deleção de 17p têm um SG médio de 16 meses após o tratamento de primeira linha com fludarabina ou FC no estudo CLL4 do GCLLSG (Figura 2; Stilgenbauer et al., 2005b; Eichhorst et al., 2006).
O alentuzumabe é o agente único mais ativo na LLC refratária à fludarabina, com taxas de remissão de 30-40% e SG mediana de 16-28 meses (Keating et al., 2002b, Rai et al., 2002). Além disso, o alemtuzumab tem eficácia comprovada na LLC com deleção 17p e a administração subcutânea é tão eficaz quanto a aplicação intravenosa (Stilgenbauer & Döhner, 2002, Lozanski et al., 2004, Stilgenbauer et al., 2004).
No entanto, o resultado da LLC refratária à fludarabina ainda é ruim, devido ao fato de que a maioria dos pacientes não atinge a remissão e que a duração média da remissão é curta. Portanto, o estudo atual visa alcançar: (i) uma taxa de remissão mais alta, adicionando dexametasona em alta dose ao alentuzumabe e (ii) prolongamento da duração da remissão e da sobrevida pela manutenção do alemtuzumabe ou transplante alogênico de células-tronco (SCT). Os esteroides em altas doses mostraram atividade independentemente do status de 17p e p53 e são eficazes na redução do volume de gânglios linfáticos grandes, uma fraqueza do alentuzumabe (Bellosillo et al., 2002, Thornton et al., 2003, Pettitt et al., 2006). O tratamento de manutenção com alemtuzumab melhorou a duração da remissão no estudo CLL4B e o SCT alogênico resultou no controle da doença em CLL de alto risco no estudo CLL3X (Wendtner et al., 2004, Dreger et al., 2005).
Este é um estudo prospectivo, aberto e multicêntrico de Fase II conduzido pelo Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG; German CLL Study Group, GCLLSG). Haverá apenas um grupo de tratamento e, portanto, nenhuma randomização. O estudo será realizado em aproximadamente 40 locais de investigação na Alemanha, Áustria e França.
O estudo será conduzido de acordo com a Diretiva EG sobre Boas Práticas Clínicas, a Arzneimittelgesetz alemã (AMG, 12. Novelle), bem como - com relação às atividades e regulamentos locais - com as leis correspondentes na França e na Áustria.
Um total de 122 pacientes (adultos, homens e mulheres, pacientes internados e ambulatoriais; espera-se que 2 a 10 pacientes sejam recrutados por cada um dos centros), com estratificação por diagnóstico detalhado. A distribuição de pacientes do sexo feminino e masculino não é relevante para o estudo, pois ambos os sexos são afetados pela LLC e os efeitos do tratamento não são diferentes em ambos os grupos (GCP-V § 7, 2). O recrutamento vai parar quando o 122º. paciente completou o primeiro ciclo de tratamento de quatro semanas. O estudo será concluído quando o último paciente concluir o tratamento com alentuzumabe de acordo com este protocolo. A recuperação de dados adicionais de acompanhamento pode ser apropriada para obter dados maduros nos parâmetros de sobrevivência.
Alentuzumabe subcutâneo (30 mg) será administrado três vezes por semana (dias 1, 3 e 5) juntamente com dexametasona oral (40 mg/dia, dias 1-4, a cada 2 semanas) por pelo menos 4 semanas (correspondente a 12 doses de alemtuzumab, em caso de interrupção do tratamento pode demorar mais de 4 semanas) e, para doentes que apresentem pelo menos SD, um máximo de 12 semanas (36 doses de alemtuzumab, em caso de interrupção do tratamento pode demorar mais de 12 semanas). A partir daí, será instituída terapia de manutenção com alentuzumabe por no máximo dois anos. Se a RC (incluindo histologia e imagem da medula óssea (radiografia do tórax e ultrassonografia, TC se indicada) for documentada antes da semana 12, ou seja, após a semana 4 (12 doses de 30 mg de alemtuzumabe) ou 8 (24 doses de 30 mg de alemtuzumabe), tratamento de manutenção com alentuzumabe será instituído neste momento.
Neste estudo, recomenda-se iniciar a dose de alentuzumabe diretamente em 30 mg. No entanto, a dose de alentuzumabe pode ser aumentada gradualmente (3 mg dia -2, 10 mg dia -1 e 30 mg dia 1, como em estudos anteriores), a critério dos investigadores.
O estadiamento será realizado na inclusão no estudo e após 12 doses de alemtuzumab (objetivo: no final da semana 4), após 24 doses de alemtuzumab (objetivo: no final da semana 8) e após 36 doses de alemtuzumab (objetivo : no final da Semana 12) de tratamento. Os pacientes que apresentarem doença progressiva (PD) (de acordo com os critérios do NCI) serão retirados do estudo. Se for observada toxicidade hematológica ou outra, o tratamento será interrompido e a dose será reduzida de acordo com as informações da prescrição.
Se após 12 semanas houver doença estável (SD), resposta parcial (RP) ou resposta completa (CR), será administrado tratamento de manutenção, com alentuzumabe subcutâneo continuado (30 mg a cada 14 dias). Os pacientes para os quais o transplante de células-tronco é uma opção realista de tratamento terão a possibilidade de receber tratamento alogênico com células-tronco em outro ensaio clínico (CLLX2 ou outro ensaio GCLLSG). No entanto, este último só será oferecido se (1) o paciente for elegível de acordo com o protocolo e (2) estiver disponível um dador compatível com HLA que tenha dado o seu consentimento informado. Deve haver um período sem tratamento de pelo menos 2 meses antes do SCT, os detalhes são especificados no protocolo correspondente.
Pré-medicação apropriada e profilaxia de infecção serão administradas. Após cada estadiamento da doença (i.e. a cada três meses durante a fase de manutenção), se houver SD, PR ou CR, os pacientes continuarão a terapia do estudo (alemtuzumabe de manutenção). A terapia de manutenção será interrompida após dois anos.
Durante o estudo, o monitoramento contínuo da eficácia e toxicidade será realizado. Regras de parada antecipada serão aplicadas se for observada intolerabilidade maior.
A resposta será avaliada por exame clínico, hemograma, química clínica, radiografia de tórax (radiografia simples do tórax), ultrassonografia do abdome, tomografia computadorizada (se indicada), citologia da medula óssea e histologia (somente em casos de possível RC ) e avaliação de MRD (somente para taxa de resposta molecular). Os pontos de tempo para avaliação da resposta de acordo com os critérios NCI serão após 12 doses, 24 doses e 36 doses de alentuzumabe. Para um curso de tratamento ininterrupto, isso ocorrerá após 4, 8 e 12 semanas, respectivamente. (Se o tratamento com alentuzumabe for interrompido, então os pontos de tempo para todas as doses subsequentes, avaliações e outros procedimentos serão atrasados de forma correspondente; ou seja, o número de doses é o fator determinante para o tempo de tratamento decorrido, e não a data do calendário; veja acima, "O estadiamento será realizado...".) A avaliação de acompanhamento continuará em intervalos de três meses por pelo menos três anos.
O seguinte cronograma é previsto para o estudo:
- Início do recrutamento: janeiro de 2008
- Fim do recrutamento: setembro de 2011
- Fim dos procedimentos do estudo (conclusão da terapia de manutenção): dezembro de 2013 (mais eventual acompanhamento adicional)
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha
- Charité CBF Berlin
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Cologne, Alemanha
- University of Cologne
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Dresden, Alemanha
- Dresden Universtiy Hospital
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Essen, Alemanha
- Essen University
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Freiburg, Alemanha
- Freiburg University
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Grosshadern, Alemanha
- LMU Munich
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Göttingen, Alemanha
- Goettingen University
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Hamburg, Alemanha
- AK St. Georg Hamburg
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Hannover, Alemanha
- Hannover Medical School (MHH)
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Heidelberg, Alemanha
- Heidelberg University
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Homburg/Saar, Alemanha
- Homburg/Saar University
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Kassel, Alemanha
- Dr. Soeling Kassel
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Kiel, Alemanha
- Kiel University
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Mainz, Alemanha
- Mainz University
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Munich, Alemanha
- TU Munich
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Nuernberg, Alemanha
- Nuernberg University Hospital
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Regensburg, Alemanha
- OncoProGbR Regensburg
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Tuebingen, Alemanha
- Universtiy of Tuebingen
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Ulm, Alemanha, 89081
- University of Ulm
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Wuerzburg, Alemanha
- Dr. Schlag Wuerzburg
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Wuerzburg, Alemanha
- University Hospital Wuerzburg
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Bayonne, França
- Centre Hospitalier de la Côte Basque
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Bobigny Cedex, França, 93009
- Hopital Avicenne
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CRETEIL Cedex, França
- Hôpital Henri Mondor, Creteil -APHP
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Clermont-Ferrand, França
- CHU Estaing
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Grenoble, França
- CHU de GRENOBLE
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Lille, França
- CHU Claude Huriez
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Lyon, França
- Hôpital Edouard Herriot Lyon
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NANCY Cedex, França
- CHU de Nancy
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Nantes, França
- CHU Nantes
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PERPIGNAN Cedex, França
- Centre Hospitalier Marechal Joffre Hôpital Saint-Jean Perpignan
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POITIERS Cedex, França
- CHU De Poitiers
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Paris, França
- Hôpital Pitié Salpêtrière Paris-APHP
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Paris, França
- Hôpital Saint-Louis Paris -APHP
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Reims, França, 51092
- CHU Robert-Debré
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Tours, França
- CHU de Tours
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Wien, Áustria
- Hanuschkrankenhaus Wien
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Wien, Áustria
- University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente tem LLC que requer tratamento (Binet C ou A/B com "doença ativa" de acordo com os critérios do NCI).
Uma ou ambas as opções a seguir são verdadeiras:
- A doença do paciente é refratária a um regime anterior contendo fludarabina, definida como ausência de RC ou RP de acordo com os critérios do NCI, ou progressão dentro de 6 meses após um regime contendo fludarabina. (N.B.: No âmbito deste estudo, o termo "refratário à fludarabina" é sinônimo de um status refratário a qualquer análogo de purina estabelecido (ou seja, pentostatina, cladribina); isto também abrange a bendamustina, uma vez que esta molécula de fármaco contém tanto uma porção alquilante como uma porção análoga de purina. Acc. segundo achados experimentais e experiência clínica, seu mecanismo de ação difere distintamente de um alquilador puro (Cheson et al., 2009, Leoni et al., 2008)).
- A deleção 17p está presente (independentemente de ter sido previamente tratada ou não).
- O paciente tem pelo menos 18 anos de idade.
- O status de desempenho do paciente é 0, 1 ou 2 na escala WHO/ECOG.
- Qualquer quimioterapia e/ou imunoterapia anterior terminou pelo menos quatro semanas antes do primeiro tratamento do estudo com alentuzumabe.
- O paciente se recuperou de todas as quimioterapias e/ou imunoterapias anteriores.
- Para homens férteis e mulheres com potencial para engravidar: Contraceção adequada (contracetivos orais, dispositivo intrauterino ou método de barreira em conjunto com geleia espermicida).
- O paciente deu consentimento informado por escrito para participar do estudo.
Critério de exclusão:
- O paciente recebeu mais de cinco regimes terapêuticos anteriores diferentes.
- Qualquer disfunção importante de um órgão está presente (p. angina pectoris instável, insuficiência cardíaca NYHA III/IV, estenoses coronárias significativas, diabetes mellitus não controlada, hipertensão não controlada, doença pulmonar com hipoxemia, insuficiência renal).
- Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais são encontrados na visita de triagem como > 2 × o limite superior da faixa normal: creatinina sérica, bilirrubina sérica, ASAT, ALAT.
- Qualquer infecção ativa está presente.
- B-PLL ou transformação de Richter é diagnosticada ou suspeita (por exemplo, sintomas ou citologia).
- Há envolvimento do sistema nervoso central.
- O paciente é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
- A viremia do CMV está presente, conforme demonstrado por pp65 EA ou CMV-DNA.
- O paciente foi previamente tratado com alentuzumabe. (Exceção: alemtuzumabe usado em um contexto "não terapêutico", ou seja, administrado como parte de um regime de condicionamento antes do SCT).
- O paciente recebeu SCT autólogo ou alogênico nos últimos seis meses.
- O paciente está recebendo tratamento sistêmico de longo prazo com corticosteróides ou recebeu tal tratamento nas quatro semanas anteriores ao primeiro tratamento com alentuzumabe.
- Qualquer malignidade ativa adicional está presente.
- O paciente já teve uma resposta anafilática a anticorpos humanizados.
- Para pacientes do sexo feminino: A paciente está grávida ou amamentando.
- O paciente tem um histórico de abuso de drogas ou álcool que pode levar à incapacidade de cumprir o protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Alentuzumabe
30 mg de alemtuzumab serão administrados por via subcutânea 3 vezes por semana durante 4 semanas (total de 12 doses de 30 mg de alemtuzumab) com pré-medicação (conforme necessário) e profilaxia de infecção; combinado com dexametasona oral 40 mg dose total por 4 dias a cada 2 semanas; avaliação no final do ciclo (ou seja, após 12 doses de 30 mg de alentuzumabe). Se a RC for documentada após a semana 4 (12 doses de 30 mg de alemtuzumabe) ou 8 (24 doses de 30 mg de alemtuzumabe), o tratamento de manutenção com alemtuzumabe ou a retirada do estudo e o transplante de células-tronco serão instituídos neste momento. Após um máximo de três ciclos de 4 semanas (total de 36 doses de 30 mg de alemtuzumab, em caso de interrupções pode durar mais de 12 semanas), será instituído tratamento de manutenção com alemtuzumab ou retirada do estudo e transplante de células estaminais. O tratamento de manutenção com alentuzumabe terá duração máxima de dois anos, com avaliação a cada três meses, a menos que haja DP. |
Alemtuzumabe 30 mg s.c. 3 × semanalmente por 28 dias (dias 1, 3, 5; 8, 10, 12; etc.)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta
Prazo: 2,5 anos
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Os pontos de tempo para avaliação de resposta de acordo com os critérios NCI serão:
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2,5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: até cinco anos
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Sobrevida livre de progressão: tempo desde a entrada no estudo até a detecção de doença progressiva de acordo com os critérios do NCI ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
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até cinco anos
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Sobrevivência sem falhas
Prazo: até cinco anos
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Sobrevida sem falhas: tempo desde a entrada no estudo até o próximo tratamento, detecção de doença progressiva de acordo com os critérios do NCI ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
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até cinco anos
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Sobrevida geral
Prazo: até cinco anos
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Tempo desde a entrada no estudo até a morte por qualquer causa.
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até cinco anos
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Número de participantes com eventos adversos como medida de segurança e tolerabilidade
Prazo: até 2,5 anos
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Aquisição de mais dados para expandir a base de dados sobre a toxicidade do tratamento em estudo.
(Tipo, frequência, gravidade, tempo e relação de EAs e anormalidades laboratoriais observadas durante diferentes ciclos de tratamento)
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até 2,5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stephan Stilgenbauer, Prof Dr med, University of Ulm
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Edelmann J, Holzmann K, Tausch E, Saunderson EA, Jebaraj BMC, Steinbrecher D, Dolnik A, Blatte TJ, Landau DA, Saub J, Estenfelder S, Ibach S, Cymbalista F, Leblond V, Delmer A, Bahlo J, Robrecht S, Fischer K, Goede V, Bullinger L, Wu CJ, Mertens D, Ficz G, Gribben JG, Hallek M, Dohner H, Stilgenbauer S. Genomic alterations in high-risk chronic lymphocytic leukemia frequently affect cell cycle key regulators and NOTCH1-regulated transcription. Haematologica. 2020 May;105(5):1379-1390. doi: 10.3324/haematol.2019.217307. Epub 2019 Aug 29.
- Steinbrecher D, Jebaraj BMC, Schneider C, Edelmann J, Cymbalista F, Leblond V, Delmer A, Ibach S, Tausch E, Scheffold A, Bloehdorn J, Hallek M, Dreger P, Dohner H, Stilgenbauer S. Telomere length in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: associations with disease characteristics and outcome. Leuk Lymphoma. 2018 Jul;59(7):1614-1623. doi: 10.1080/10428194.2017.1390236. Epub 2017 Oct 24.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia de Células B
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia Linfóide
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Alentuzumabe
Outros números de identificação do estudo
- Cll2O
- 2007-003099-20 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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