- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01392079
Alemtuzumab subcutáneo combinado con dexametasona oral, seguido de mantenimiento con alemtuzumab o alo-SCT en LLC con 17p- o refractarios a fludarabina
Un estudio prospectivo multicéntrico de fase II de alemtuzumab subcutáneo combinado con dexametasona oral, seguido de mantenimiento con alemtuzumab o trasplante alogénico de células madre, en la leucemia linfocítica crónica que está asociada con la deleción 17p o es refractaria a la fludarabina
Fines y objetivos
- Evaluación de la eficacia del tratamiento del estudio en la población del estudio en términos de tasa de respuesta, supervivencia sin progresión, supervivencia sin fracaso y supervivencia global.
- Adquisición de más datos para ampliar la base de datos sobre la toxicidad del tratamiento del estudio.
- Evaluación de la eficacia del tratamiento del estudio en grupos de riesgo biológico.
- Valoración de la respuesta en términos de enfermedad residual mínima. Número de pacientes y duración estimada Núm. total de pacientes: 122 (~29 con deleción 17p para tratamiento de primera línea, ~29 con deleción 17p para tratamiento de segunda línea o superior, ~65 refractarios a fludarabina independientemente del estado de 17p).
Duración por cada paciente: Máx. 12 semanas de tratamiento en tres ciclos de 4 semanas, luego hasta dos años de tratamiento de mantenimiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La LLC refractaria al tratamiento a base de fludarabina o con deleción 17p tiene mal pronóstico. Los pacientes con CLL resistente al tratamiento F tienen una tasa de remisión de 20 % después de varios regímenes de rescate y una mediana de supervivencia general (OS) de <12 meses (Keating et al., 2002a). Los pacientes con LLC con deleción 17p tienen una mediana de SG de 16 meses después del tratamiento de primera línea con fludarabina o FC en el ensayo CLL4 del GCLLSG (Figura 2; Stilgenbauer et al., 2005b; Eichhorst et al., 2006).
El alemtuzumab es el fármaco individual más activo en la LLC refractaria a la fludarabina, con tasas de remisión del 30 % al 40 % y una mediana de SG de 16 a 28 meses (Keating et al., 2002b, Rai et al., 2002). Además, alemtuzumab tiene una eficacia probada en LLC con deleción 17p y la administración subcutánea es tan efectiva como la aplicación intravenosa (Stilgenbauer & Döhner, 2002, Lozanski et al., 2004, Stilgenbauer et al., 2004).
Sin embargo, el resultado de la LLC refractaria a fludarabina sigue siendo pobre, debido a que la mayoría de los pacientes no logran una remisión y que la duración promedio de la remisión es corta. Por lo tanto, el ensayo actual tiene como objetivo lograr: (i) una tasa de remisión más alta, al agregar dosis altas de dexametasona a alemtuzumab, y (ii) prolongar la duración de la remisión y la supervivencia mediante el mantenimiento con alemtuzumab o el trasplante alogénico de células madre (SCT). Las dosis altas de esteroides han mostrado actividad independientemente del estado de 17p y p53, y son eficaces para reducir el tamaño de los ganglios linfáticos grandes, una debilidad del alemtuzumab (Bellosillo et al., 2002, Thornton et al., 2003, Pettitt et al., 2006). El tratamiento de mantenimiento con alemtuzumab mejoró la duración de la remisión en el ensayo CLL4B y el SCT alogénico resultó en el control de la enfermedad en CLL de alto riesgo en el ensayo CLL3X (Wendtner et al., 2004, Dreger et al., 2005).
Este es un estudio prospectivo, abierto y multicéntrico de Fase II realizado por el Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG; German CLL Study Group, GCLLSG). Habrá solo un grupo de tratamiento y, por lo tanto, no habrá aleatorización. El estudio se llevará a cabo en aproximadamente 40 sitios de investigación en Alemania, Austria y Francia.
El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Directiva de EG sobre Buenas Prácticas Clínicas, la Arzneimittelgesetz alemana (AMG, 12. Novelle) así como, con respecto a las actividades y regulaciones locales, las leyes correspondientes en Francia y Austria.
Se reclutarán un total de 122 pacientes (adultos, hombres y mujeres, hospitalizados y ambulatorios; se espera reclutar de 2 a 10 pacientes por cada uno de los centros), estratificados por diagnóstico detallado. La distribución de pacientes femeninos y masculinos no es relevante para el estudio ya que ambos sexos se ven afectados por la LLC y los efectos del tratamiento no son diferentes en ambos grupos (GCP-V § 7, 2). El reclutamiento se detendrá cuando el 122. el paciente ha completado el primer ciclo de tratamiento de cuatro semanas. El estudio concluirá cuando el último paciente haya completado el tratamiento con alemtuzumab según este protocolo. La recuperación de datos de seguimiento adicionales puede ser adecuada para lograr datos maduros en los criterios de valoración de supervivencia.
Se administrará alemtuzumab subcutáneo (30 mg) tres veces por semana (días 1, 3 y 5) junto con dexametasona oral (40 mg/día, días 1-4, cada 2 semanas) durante al menos 4 semanas (correspondientes a 12 dosis de alemtuzumab, en caso de interrupción del tratamiento puede durar más de 4 semanas) y, para pacientes que presenten al menos SD, un máximo de 12 semanas (36 dosis de alemtuzumab, en caso de interrupción del tratamiento puede tardar más de 12 semanas). Posteriormente se instaurará terapia de mantenimiento con alemtuzumab por un máximo de dos años. Si se documenta RC (incluyendo histología e imagen de la médula ósea (radiografía de tórax y ecografía, TC si está indicada) antes de la semana 12, es decir, después de la semana 4 (12 dosis de 30 mg de alemtuzumab) o 8 (24 dosis de 30 mg de alemtuzumab), en ese momento se instaurará el tratamiento de mantenimiento con alemtuzumab.
En este estudio se recomienda iniciar la dosis de alemtuzumab directamente en 30 mg. Sin embargo, la dosis de alemtuzumab se puede aumentar gradualmente (3 mg día -2, 10 mg día -1 y 30 mg día 1, como en estudios anteriores), según el criterio de los investigadores.
La estadificación se realizará en el momento de la inclusión en el estudio y después de 12 dosis de alemtuzumab (objetivo: al final de la Semana 4), después de 24 dosis de alemtuzumab (objetivo: al final de la Semana 8) y después de 36 dosis de alemtuzumab (objetivo : al final de la semana 12) de tratamiento. Los pacientes que muestren enfermedad progresiva (EP) (según los criterios del NCI) serán retirados del estudio. Si se observa toxicidad hematológica o de otro tipo, se interrumpirá el tratamiento y se reducirá la dosis de acuerdo con la información de prescripción.
Si a las 12 semanas hay enfermedad estable (DE), respuesta parcial (PR) o respuesta completa (RC), se dará tratamiento de mantenimiento continuando con alemtuzumab subcutáneo (30 mg cada 14 días). A los pacientes para quienes el trasplante de células madre es una opción de tratamiento realista se les ofrecerá la posibilidad de recibir un tratamiento alogénico con células madre en otro ensayo clínico (CLLX2 u otro ensayo GCLLSG). Sin embargo, este último solo se ofrecerá si (1) el paciente es elegible de acuerdo con el protocolo y (2) hay disponible un donante compatible con HLA que haya dado su consentimiento informado. Debe haber un período libre de tratamiento de al menos 2 meses antes del SCT, los detalles se especifican en el protocolo correspondiente.
Se administrará la premedicación adecuada y la profilaxis de infecciones. Después de cada estadificación de la enfermedad (es decir, cada tres meses durante la fase de mantenimiento), si hay SD, PR o CR, los pacientes continuarán con la terapia del estudio (mantenimiento con alemtuzumab). La terapia de mantenimiento se detendrá después de dos años.
Durante el estudio, se realizará un seguimiento continuo de la eficacia y la toxicidad. Se aplicarán reglas de interrupción temprana si se observa una intolerancia importante.
La respuesta se evaluará mediante examen clínico, hemograma, química clínica, radiografía de tórax (radiografía simple de tórax), ecografía de abdomen, tomografía computarizada (si está indicada), citología e histología de la médula ósea (solo en casos de posible RC). ), y evaluación de MRD (solo para la tasa de respuesta molecular). Los puntos de tiempo para la evaluación de la respuesta según los criterios del NCI serán después de 12 dosis, 24 dosis y 36 dosis de alemtuzumab. Para un curso de tratamiento ininterrumpido, esto será después de 4, 8 y 12 semanas respectivamente. (Si se interrumpe el tratamiento con alemtuzumab, los puntos de tiempo para todas las dosis, evaluaciones y otros procedimientos subsiguientes se retrasarán correspondientemente; es decir, el número de dosis es el factor determinante para el tiempo de tratamiento transcurrido, y no la fecha del calendario; ver arriba, "Se realizará la estadificación...".) La evaluación de seguimiento continuará a intervalos de tres meses durante al menos tres años.
Se prevé el siguiente cronograma para el estudio:
- Inicio de la contratación: enero de 2008
- Fin de la contratación: septiembre de 2011
- Procedimientos de finalización del estudio (conclusión de la terapia de mantenimiento): diciembre de 2013 (más seguimiento adicional eventual)
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania
- Charité CBF Berlin
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Cologne, Alemania
- University of Cologne
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Dresden, Alemania
- Dresden Universtiy Hospital
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Essen, Alemania
- Essen University
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Freiburg, Alemania
- Freiburg University
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Grosshadern, Alemania
- LMU Munich
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Göttingen, Alemania
- Goettingen University
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Hamburg, Alemania
- AK St. Georg Hamburg
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Hannover, Alemania
- Hannover Medical School (MHH)
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Heidelberg, Alemania
- Heidelberg University
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Homburg/Saar, Alemania
- Homburg/Saar University
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Kassel, Alemania
- Dr. Soeling Kassel
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Kiel, Alemania
- Kiel University
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Mainz, Alemania
- Mainz University
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Munich, Alemania
- TU Munich
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Nuernberg, Alemania
- Nuernberg University Hospital
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Regensburg, Alemania
- OncoProGbR Regensburg
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Tuebingen, Alemania
- Universtiy of Tuebingen
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Ulm, Alemania, 89081
- University of Ulm
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Wuerzburg, Alemania
- Dr. Schlag Wuerzburg
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Wuerzburg, Alemania
- University Hospital Wuerzburg
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Wien, Austria
- Hanuschkrankenhaus Wien
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Wien, Austria
- University Hospital
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Bayonne, Francia
- Centre Hospitalier de la Cote Basque
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Bobigny Cedex, Francia, 93009
- Hôpital Avicenne
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CRETEIL Cedex, Francia
- Hôpital Henri Mondor, Creteil -APHP
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Clermont-Ferrand, Francia
- Chu Estaing
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Grenoble, Francia
- Chu De Grenoble
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Lille, Francia
- CHU Claude Huriez
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Lyon, Francia
- Hôpital Edouard Herriot Lyon
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NANCY Cedex, Francia
- CHU de Nancy
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Nantes, Francia
- CHU Nantes
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PERPIGNAN Cedex, Francia
- Centre Hospitalier Marechal Joffre Hôpital Saint-Jean Perpignan
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POITIERS Cedex, Francia
- CHU de Poitiers
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Paris, Francia
- Hôpital Pitié Salpêtrière Paris-APHP
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Paris, Francia
- Hôpital Saint-Louis Paris -APHP
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Reims, Francia, 51092
- CHU Robert-Debré
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Tours, Francia
- CHU de Tours
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente tiene LLC que requiere tratamiento (Binet C o A/B con "enfermedad activa" según los criterios del NCI).
Uno o ambos de los siguientes son verdaderos:
- La enfermedad del paciente es refractaria a un régimen anterior que contiene fludarabina, definida como ausencia de RC o PR según los criterios del NCI, o progresión dentro de los 6 meses posteriores a un régimen que contiene fludarabina. (N.B.: En el marco de este ensayo, el término "refractario a la fludarabina" es sinónimo de un estado refractario a cualquier análogo de purina establecido (es decir, pentostatina, cladribina); esto también incluye bendamustina, ya que esta molécula de fármaco contiene un resto alquilante y análogo de purina. Cuenta según los hallazgos experimentales y la experiencia clínica, su mecanismo de acción difiere claramente del de un alquilante puro (Cheson et al., 2009, Leoni et al., 2008)).
- La deleción 17p está presente (independientemente de si se trató o no previamente).
- El paciente tiene al menos 18 años de edad.
- El estado funcional del paciente es 0, 1 o 2 en la escala OMS/ECOG.
- Cualquier quimioterapia y/o inmunoterapia anterior finalizó al menos cuatro semanas antes del primer tratamiento del estudio con alemtuzumab.
- El paciente se ha recuperado de toda la quimioterapia y/o inmunoterapia previa.
- Para hombres fértiles y mujeres en edad fértil: Anticoncepción adecuada (anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método de barrera junto con gel espermicida).
- El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
Criterio de exclusión:
- El paciente ha recibido más de cinco regímenes terapéuticos previos diferentes.
- Cualquier disfunción orgánica importante está presente (p. angina de pecho inestable, insuficiencia cardiaca NYHA III/IV, estenosis coronaria significativa, diabetes mellitus no controlada, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar con hipoxemia, insuficiencia renal).
- Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio se encuentra en la visita de selección > 2 × el límite superior del rango normal: creatinina sérica, bilirrubina sérica, ASAT, ALAT.
- Cualquier infección activa está presente.
- Se diagnostica o sospecha B-PLL o transformación de Richter (p. síntomas o citología).
- Hay afectación del sistema nervioso central.
- Se sabe que el paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- La viremia de CMV está presente, como lo demuestra pp65 EA o CMV-DNA.
- El paciente ha sido tratado previamente con alemtuzumab. (Excepción: alemtuzumab utilizado en un contexto "no terapéutico", es decir, administrado como parte de un régimen de acondicionamiento antes del SCT).
- El paciente ha recibido SCT autólogo o alogénico en los últimos seis meses.
- El paciente está recibiendo tratamiento sistémico a largo plazo con corticosteroides o ha recibido dicho tratamiento en las cuatro semanas anteriores al primer tratamiento con alemtuzumab.
- Cualquier malignidad activa adicional está presente.
- El paciente ha tenido alguna vez una respuesta anafiláctica a los anticuerpos humanizados.
- Para pacientes mujeres: La paciente está embarazada o en período de lactancia.
- El paciente tiene antecedentes de abuso de drogas o alcohol que pueden conducir a la incapacidad para cumplir con el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Alemtuzumab
Se administrarán 30 mg de alemtuzumab por vía subcutánea 3 veces por semana durante 4 semanas (un total de 12 dosis de 30 mg de alemtuzumab) con premedicación (según sea necesario) y profilaxis de infecciones; combinado con dexametasona oral 40 mg dosis total durante 4 días cada 2 semanas; evaluación al final del ciclo (es decir, después de 12 dosis de 30 mg de alemtuzumab). Si se documenta RC después de la semana 4 (12 dosis de 30 mg de alemtuzumab) o de la semana 8 (24 dosis de 30 mg de alemtuzumab), se iniciará el tratamiento de mantenimiento con alemtuzumab o la retirada del estudio y el trasplante de células madre en este momento. Después de un máximo de tres ciclos de 4 semanas (total de 36 dosis de 30 mg de alemtuzumab, en caso de interrupciones puede durar más de 12 semanas), se instaurará tratamiento de mantenimiento con alemtuzumab o retirada del estudio y trasplante de células madre. El tratamiento de mantenimiento con alemtuzumab se mantendrá durante un máximo de dos años, con evaluación cada tres meses, salvo que exista EP. |
Alemtuzumab 30 mg s.c. 3 × semanales durante 28 días (Días 1, 3, 5; 8, 10, 12; etc.)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 2,5 años
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Los puntos de tiempo para la evaluación de la respuesta según los criterios del NCI serán:
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2,5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: hasta cinco años
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Supervivencia libre de progresión: tiempo desde el ingreso al estudio hasta la detección de enfermedad progresiva según los criterios del NCI o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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hasta cinco años
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Supervivencia sin fallas
Periodo de tiempo: hasta cinco años
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Supervivencia sin fracaso: tiempo desde el ingreso al estudio hasta el siguiente tratamiento, detección de enfermedad progresiva según los criterios del NCI o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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hasta cinco años
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: hasta cinco años
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Tiempo desde el ingreso al estudio hasta la muerte por cualquier causa.
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hasta cinco años
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: hasta 2,5 años
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Adquisición de más datos para ampliar la base de datos sobre la toxicidad del tratamiento del estudio.
(Tipo, frecuencia, gravedad, momento y relación de los EA y las anomalías de laboratorio observadas durante los diferentes ciclos de tratamiento)
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hasta 2,5 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stephan Stilgenbauer, Prof Dr med, University of Ulm
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Edelmann J, Holzmann K, Tausch E, Saunderson EA, Jebaraj BMC, Steinbrecher D, Dolnik A, Blatte TJ, Landau DA, Saub J, Estenfelder S, Ibach S, Cymbalista F, Leblond V, Delmer A, Bahlo J, Robrecht S, Fischer K, Goede V, Bullinger L, Wu CJ, Mertens D, Ficz G, Gribben JG, Hallek M, Dohner H, Stilgenbauer S. Genomic alterations in high-risk chronic lymphocytic leukemia frequently affect cell cycle key regulators and NOTCH1-regulated transcription. Haematologica. 2020 May;105(5):1379-1390. doi: 10.3324/haematol.2019.217307. Epub 2019 Aug 29.
- Steinbrecher D, Jebaraj BMC, Schneider C, Edelmann J, Cymbalista F, Leblond V, Delmer A, Ibach S, Tausch E, Scheffold A, Bloehdorn J, Hallek M, Dreger P, Dohner H, Stilgenbauer S. Telomere length in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: associations with disease characteristics and outcome. Leuk Lymphoma. 2018 Jul;59(7):1614-1623. doi: 10.1080/10428194.2017.1390236. Epub 2017 Oct 24.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Leucemia de células B
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Alemtuzumab
Otros números de identificación del estudio
- Cll2O
- 2007-003099-20 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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