Alemtuzumab sottocutaneo combinato con desametasone orale, seguito da mantenimento con alemtuzumab o allo-SCT nella LLC con 17p- o refrattario alla fludarabina

La CLL refrattaria alla terapia a base di fludarabina o con delezione 17p ha una prognosi infausta. I pazienti con LLC F-refrattaria hanno un tasso di remissione del 20% dopo vari regimi di salvataggio e una sopravvivenza globale (OS) mediana di <12 mesi (Keating et al., 2002a). I pazienti affetti da CLL con delezione 17p hanno una OS mediana di 16 mesi dopo il trattamento di prima linea con fludarabina o FC nello studio CLL4 del GCLLSG (Figura 2; Stilgenbauer et al., 2005b; Eichhorst et al., 2006).

Alemtuzumab è il singolo agente più attivo nella LLC refrattaria alla fludarabina, con tassi di remissione del 30-40% e OS mediana di 16-28 mesi (Keating et al., 2002b, Rai et al., 2002). Inoltre, l'alemtuzumab è di comprovata efficacia nella CLL con delezione 17p e la somministrazione sottocutanea è efficace quanto l'applicazione endovenosa (Stilgenbauer & Döhner, 2002, Lozanski et al., 2004, Stilgenbauer et al., 2004).

Tuttavia, l'esito della CLL refrattaria alla fludarabina è ancora scarso, a causa del fatto che la maggior parte dei pazienti non ottiene una remissione e che la durata media della remissione è breve. Pertanto, l'attuale studio mira a raggiungere: (i) un tasso di remissione più elevato, aggiungendo desametasone ad alte dosi ad alemtuzumab, e (ii) il prolungamento della durata della remissione e della sopravvivenza mediante mantenimento con alemtuzumab o trapianto allogenico di cellule staminali (SCT). Gli steroidi ad alte dosi hanno mostrato attività indipendentemente dallo stato di 17p e p53 e sono efficaci nel debulking dei grandi linfonodi, una debolezza di alemtuzumab (Bellosillo et al., 2002, Thornton et al., 2003, Pettitt et al., 2006). Il trattamento di mantenimento con alemtuzumab ha migliorato la durata della remissione nello studio CLL4B e l'SCT allogenico ha portato al controllo della malattia nella CLL ad alto rischio nello studio CLL3X (Wendtner et al., 2004, Dreger et al., 2005).

Si tratta di uno studio prospettico, aperto e multicentrico di Fase II condotto dal Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG; German CLL Study Group, GCLLSG). Ci sarà un solo gruppo di trattamento e quindi nessuna randomizzazione. Lo studio sarà condotto presso circa 40 siti di indagine in Germania, Austria e Francia.

Lo studio sarà condotto secondo la Direttiva EG sulla Buona Pratica Clinica, l'Arzneimittelgesetz tedesco (AMG, 12. Novelle) nonché - per quanto riguarda le attività e le normative locali - le corrispondenti leggi in Francia e Austria.

Verrà reclutato un totale di 122 pazienti (adulti, maschi e femmine, ricoverati e ambulatoriali; si prevede di reclutare da 2 a 10 pazienti per ciascun centro), con stratificazione per diagnosi dettagliata. La distribuzione di pazienti di sesso femminile e maschile non è rilevante per lo studio in quanto entrambi i sessi sono affetti da CLL e gli effetti del trattamento non sono diversi in entrambi i gruppi (GCP-V § 7, 2). Il reclutamento terminerà quando il 122esimo. paziente ha completato il primo ciclo di quattro settimane di trattamento. Lo studio sarà concluso quando l'ultimo paziente avrà completato il trattamento con alemtuzumab secondo questo protocollo. Il recupero di ulteriori dati di follow-up può essere appropriato per ottenere dati maturi negli endpoint di sopravvivenza.

Alemtuzumab sottocutaneo (30 mg) sarà somministrato tre volte alla settimana (giorni 1, 3 e 5) insieme a desametasone orale (40 mg/die, giorni 1-4, ogni 2 settimane) per almeno 4 settimane (corrispondenti a 12 dosi di alemtuzumab, in caso di interruzione del trattamento questo può richiedere più di 4 settimane) e, per i pazienti che mostrano almeno DS, un massimo di 12 settimane (36 dosi di alemtuzumab, in caso di interruzione del trattamento questo può richiedere più di 12 settimane). Successivamente, verrà istituita la terapia di mantenimento con alemtuzumab per un massimo di due anni. Se la CR (inclusa l'istologia e l'imaging del midollo osseo (radiografia del torace ed ecografia, TC se indicata) è documentata prima della settimana 12, cioè dopo la settimana 4 (12 dosi di 30 mg di alemtuzumab) o 8 (24 dosi di 30 mg di alemtuzumab), a questo punto verrà istituito il trattamento di mantenimento con alemtuzumab.

In questo studio si raccomanda di iniziare la dose di alemtuzumab direttamente a 30 mg. Tuttavia, la dose di alemtuzumab può essere aumentata gradualmente (3 mg al giorno -2, 10 mg al giorno -1 e 30 mg al giorno 1, come negli studi precedenti), a discrezione dei ricercatori.

La stadiazione verrà eseguita all'inclusione nello studio e dopo 12 dosi di alemtuzumab (obiettivo: alla fine della settimana 4), dopo 24 dosi di alemtuzumab (obiettivo: alla fine della settimana 8) e dopo 36 dosi di alemtuzumab (obiettivo : alla fine della settimana 12) di trattamento. I pazienti che mostrano malattia progressiva (PD) (secondo i criteri NCI) saranno ritirati dallo studio. Se si osserva tossicità ematologica o di altro tipo, il trattamento sarà interrotto e la dose sarà ridotta in base alle informazioni sulla prescrizione.

Se dopo 12 settimane si osserva malattia stabile (SD), risposta parziale (PR) o risposta completa (CR), verrà somministrato il trattamento di mantenimento, continuando con alemtuzumab sottocutaneo (30 mg ogni 14 giorni). Ai pazienti per i quali il trapianto di cellule staminali è un'opzione terapeutica realistica verrà offerta la possibilità di ricevere un trattamento con cellule staminali allogeniche in un altro studio clinico (CLLX2 o altro studio GCLLSG). Quest'ultimo sarà tuttavia offerto solo se (1) il paziente è idoneo secondo il protocollo e (2) è disponibile un donatore compatibile HLA che ha dato il proprio consenso informato. Ci dovrebbe essere un periodo libero dal trattamento di almeno 2 mesi prima dell'SCT, i dettagli sono specificati nel protocollo corrispondente.

Sarà somministrata un'appropriata premedicazione e profilassi delle infezioni. Dopo ogni stadiazione della malattia (es. ogni tre mesi durante la fase di mantenimento), se c'è SD, PR o CR, i pazienti continueranno la terapia in studio (mantenimento con alemtuzumab). La terapia di mantenimento verrà interrotta dopo due anni.

Durante lo studio verrà eseguito un monitoraggio continuo dell'efficacia e della tossicità. In caso di intollerabilità maggiore verranno applicate le regole di interruzione anticipata.

La risposta sarà valutata mediante esame clinico, emocromo, chimica clinica, radiografia del torace (radiografia semplice del torace), ecografia dell'addome, scansione TC (se indicata), citologia e istologia del midollo osseo (solo nei casi di possibile CR ) e valutazione della MRD (solo per il tasso di risposta molecolare). I punti temporali per la valutazione della risposta secondo i criteri NCI saranno dopo 12 dosi, 24 dosi e 36 dosi di alemtuzumab. Per un ciclo di trattamento ininterrotto, questo avverrà rispettivamente dopo 4, 8 e 12 settimane. (Se il trattamento con alemtuzumab viene interrotto, i punti temporali per tutte le successive dosi, valutazioni e altre procedure saranno ritardati di conseguenza; cioè, il numero di dosi è il fattore determinante per il tempo di trattamento trascorso, e non la data del calendario; vedi sopra, "Sarà eseguita la stadiazione...".) La valutazione di follow-up continuerà a intervalli di tre mesi per almeno tre anni.

Per lo studio è previsto il seguente orario:

• Inizio del reclutamento: gennaio 2008
• Fine del reclutamento: settembre 2011
• Procedure di fine studio (conclusione terapia di mantenimento): dicembre 2013 (più eventuale follow-up aggiuntivo)