卵巣癌再発における温熱腹腔内化学療法（HIPEC） (HORSE)

女性生殖器の悪性腫瘍の中で、卵巣がんは子宮内膜腫瘍に次いで 2 番目に多いがんですが、より致死率が高く、先進国の女性の死亡原因の第 5 位を占めています。 ほとんどの場合、これらは上皮性腫瘍 (>70%) であり、漠然とした胃腸症状、全身倦怠感、腹部膨満感、体重減少、および疲労から始まります。 症状の非特異性およびしばしば遅れた提示のために、診断の約 70% は疾患の進行した段階で行われます (IIIC)。 過去 20 年間で、わずかな生存率の改善のみが達成されました。 さらに、現在このタイプの疾患の標準となっている、最適な細胞減少に続いてプラチナとタキサンに基づく補助化学療法を行った後でも、ステージ III の疾患のほとんどの患者が再発しました。

再発卵巣癌におけるHIPECの合理性：細胞減少。 原疾患で何が起こるかに反して、再発性上皮性卵巣癌 (EOC) の標準治療法はまだ明らかではありません。

一次化学療法の終了から 6 か月以内に再発した患者は、プラチナ抵抗性と見なされ、応答率が低く生存率が低い二次薬によるサルベージ治療を申請しました。 6 か月後に再発した患者はプラチナ感受性と見なされるため、おそらくパクリタキセルと組み合わせてプラチナ化合物による新しい化学療法を受けることになります (再チャレンジ)。 これらの患者では、一次治療と同様の臨床反応率を達成することが可能であり、生存期間の中央値は 12 ～ 24 か月と報告されています。 最近、手術は一次治療だけでなく、再発した化学療法感受性卵巣癌においても重要な役割を果たしていることが確認されました。 2019 年の患者のメタアナリシスは、最適な二次細胞減少が再発後の生存率 (OS) と独立して相関することを示しています。 しかし、最近のコクランは、現在利用可能な研究から、完全な化学療法治療と手術と補助化学療法との関連との間の予後の違いを実証することはできないことを示しました.

多施設試験 DESKTOP I の結果は、腹膜癌腫症が存在する場合でも、最適な細胞減少が得られれば 2 年生存率が向上することを示しています。

再発卵巣癌における HIPEC の合理性：腹腔内化学療法 最適な細胞減少を受ける多くの患者は、腹腔内投与（IP）の補助化学療法の恩恵を受ける可能性があります。 いくつかの無作為化試験では、最適な細胞減少後の第一選択補助療法として IP プラチナベースの化学療法に関連する生存率の改善が示されていますが、どの患者が最も利益を得るか、または何が最善の薬であるか、その用量または適切な数はまだ不明です。サイクル。 しかし、補助 IP 療法は、静脈内療法 (IV) よりも副作用が多く、結果として生活の質 (QOL) が悪化するようです。

再発性卵巣癌における HIPEC の合理的な使用: 温熱療法 温熱療法と化学療法を外科手術に関連付ける理由は、温熱療法の細胞毒性効果に基づいています。新しい血管の透過性の増加と受容体タンパク質複合体の障害 (間接効果)。 高体温に対する固形腫瘍の感受性は、おそらく、高温に反応して低pH、低酸素圧、低グルコースレベルの微小環境を作り出すことに関連しています。 腫瘍細胞の不活性化は、時間と温度に依存し、40 ～ 41 ° C で始まります。実験データは、ヒト腫瘍細胞株が中程度の高体温 (41 ～ 42 ° C) に対してより敏感であることを示しています。

さらに、マイトマイシン C、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチンなどの細胞傷害性化学療法剤の能力は、温熱療法自体によって強化されます。

二次細胞減少 (CRS)、HIPEC、および卵巣がん 1980 年の最初の出現以来、手術に関連する HIPEC は、腹膜播種を伴ういくつかの種類のがんの治療においてますます重要な役割を果たしてきました。

この治療アプローチの理論的根拠は、腹膜表面と接触する薬物濃度が高くなり、全身濃度が低くなり、治療の全身毒性が低下することに基づいています。 温熱療法の追加は、腫瘍細胞に対して直接的および間接的に細胞傷害効果をもたらし、いくつかの細胞傷害剤との相乗効果をもたらすことができることが証明されました。

EOC 患者の異種集団を含む最近の 2 つの試験では、CRS と組み合わせて HIPEC を使用すると、再発後 3 年間の全生存率 (OS) が 20 ～ 63% の間で変化することが示されました。 この施設で実施され、HIPEC プラチナ感受性再発 EOC 患者の使用について最近発表された試験のデータは、無病期間（PFS）の中央値と OS がそれぞれ 24 か月と 38 か月であり、推定 PFS と3 年の OS はそれぞれ 44% と 92% です。 これらのデータは、文献で以前に報告されたものを確認するだけでなく、おそらく高度に選択された集団のために、より重要であり、これまでに行われた他のほとんどの試験の幅広い不均一性とは対照的です.

実際、Bristow らによるメタアナリシスで示されているように、CRS と標準補助化学療法のみで治療された同じグループの再発後の生存期間の中央値は 30.3 か月でした。 私たちの試験と比較した生存率のこの違いは、私たちの施設で得られた最適な細胞減少率の増加によって正当化される可能性があります（95.3％対52.2％）。

さらに、Markman によって開発された基準に基づいて、原疾患後の PFS と同等または同等の PFS に達する再発後の二次治療は有効であると見なされ、我々のデータは HIPEC によって得られる追加の利点を示しています。 実際、この施設で CRS + HIPEC を受けた一連の患者では、原疾患後の PFS の中央値は、再発後の値とほぼ等しく、それぞれ 25 か月と 24 か月でした (p = ns)。 したがって、プラチナ感受性の再発 EOC 患者の HIPEC に関連する CRS による治療は、一次治療よりも予後に関して同じ機会を提供するように思われます。

この手順に関連する合併症に関して、私たちの施設で完了した試験では、最近のレビューで提示されたデータと一致して、罹患率と死亡率が約 35% と 0% であることが示されました (12 - 52% と 0.9-5.8%それぞれ）、ただし、検討されている研究間の違いにより、より不均一です。 さらに、手順の実行を 1 年ごとに 2 つのブロックに分割した分析では、合併症の割合が大幅に減少し (最大 26.7%)、統計的に有意な差が見られました。

現在、強力な生物学的および薬理学的合理性が存在し、EOC で 10 年以上適用されているにもかかわらず、臨床診療における HIPEC の使用は、さまざまなレビューを受け続けています。 この手順の信頼性の限界は、ランダム化された臨床試験の欠如と、実施されたさまざまな第 II 相研究の不均一性であり、科学的証拠レベル I ～ II の欠如をもたらしました。 さらに、関連する罹患率と死亡率が高いことが判明したため、腹膜疾患の多くの患者にこの手順を使用することはできませんでした。

したがって、この試験の主な目的は、CRS を HIPEC と組み合わせて使用​​することが、完全な治療を受ける可能性があるプラチナ感受性の再発性 EOC 患者において、排他的な最適 CRS と比較して、生存に関して効果的な利点を提供できるかどうかを評価することです。術前および術中評価に基づく細胞減少。