Hyperterminen intraperitoneaalinen kemoterapia (HIPEC) munasarjasyövän uusiutumisen yhteydessä (HORSE)

Naisten sukupuolielinten pahanlaatuisista kasvaimista munasarjasyöpä on toiseksi yleisin syöpä kohdun limakalvon kasvaimen jälkeen, mutta tappavampi ja edustaa viidenneksi yleisin kuolinsyy naisten keskuudessa teollisuusmaissa. Useimmiten nämä ovat epiteelisoluja (> 70 %), jotka alkavat epämääräisillä maha-suolikanavan oireilla, yleisellä huonovointisella, vatsan turvotuksella, laihtumalla ja väsymyksellä. Oireiden epäspesifisyyden ja usein myöhäisen ilmaantumisen vuoksi noin 70 % diagnoosista tehdään taudin pitkälle edenneessä vaiheessa (IIIC). Kahden viime vuosikymmenen aikana eloonjäämisessä on saavutettu vain vähäistä parannusta. Lisäksi jopa optimaalisen sytoreduktion jälkeen, jota seurasi platina- ja taksaanipohjainen adjuvanttikemoterapia, joka on tällä hetkellä standardi tämän tyyppiselle sairaudelle, useimmat vaiheen III sairaudet sairastavat potilaita uusiutuivat.

HIPEC:n järki toistuvassa munasarjasyövässä: sytoreduktio. Toisin kuin primaarisessa sairaudessa, ei ole vielä selvää, mikä on vakiohoito uusiutuvassa epiteelisyövässä (EOC).

Potilaiden, jotka uusiutuvat 6 kuukauden sisällä ensimmäisen linjan kemoterapian päättymisestä, katsotaan olevan platinaresistenttejä, ja he ovat hakeneet pelastushoitoa toisen linjan lääkkeillä, joilla on alhainen vaste ja huono eloonjäänti. Potilaiden, jotka uusiutuvat 6 kuukauden kuluttua, katsotaan olevan platinaherkkiä, ja siksi heille tehdään uusi kemoterapiahoito platinayhdisteellä mahdollisesti yhdessä paklitakselin kanssa (uudelleenaltistus). Näillä potilailla on mahdollista saavuttaa samanlainen kliininen vaste kuin primaarihoidolla, ja mediaanieloonjäämisaika on 12–24 kuukautta. Äskettäin leikkaus vahvisti tärkeän roolin ei vain ensisijaisessa hoidossa, vaan myös toistuvassa kemo-herkässä munasarjasyövässä. 2019 potilaan meta-analyysi on osoittanut, että optimaalisen sekundaarisen sytoreduktion saaminen korreloi itsenäisesti eloonjäämisen (OS) kanssa toistumisen jälkeen. Äskettäinen Cochrane-tutkimus osoitti kuitenkin, että nykyään saatavilla olevien tutkimusten perusteella ei ole mahdollista osoittaa eroa ennusteessa yksinomaisen kemoterapiahoidon ja leikkauksen yhdistämisen adjuvanttikemoterapiaan välillä.

Monikeskustutkimuksen DESKTOP I tulokset osoittavat, että jopa vatsakalvon karsinomatoosin esiintyessä kahden vuoden eloonjääminen paranee, jos saavutetaan optimaalinen sytoreduktio.

HIPEC:n perusteet uusiutuvassa munasarjasyövässä: vatsaontelonsisäinen kemoterapia Monet potilaat, joille tehdään optimaalinen sytoreduktio, voivat hyötyä adjuvanttikemoterapiasta intraperitoneaalisesti (IP). Useat satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet IP-platinapohjaiseen kemoterapiaan liittyvän eloonjäämisen parantuneen ensimmäisen linjan adjuvanttihoitona optimaalisen sytoreduktion jälkeen, vaikka on edelleen epäselvää, mitkä potilaat voisivat hyötyä eniten tai mikä olisi paras lääke, sen annos tai oikea määrä syklit. Adjuvantti-IP-hoidolla näyttää kuitenkin olevan enemmän sivuvaikutuksia kuin suonensisäisellä hoidolla (IV) ja siten elämänlaadun huononemista (QOL).

HIPEC:n järkevä käyttö uusiutuvassa munasarjasyövässä: hypertermia Hypertermian ja kemoterapian yhdistäminen leikkaukseen perustui rationaalisuuteensa hypertermian sytotoksiseen vaikutukseen, joka ei ainoastaan ​​aiheuta solukalvojen repeämistä proteiinien denaturaatiosta (suora vaikutus), vaan myös uusien suonten läpäisevyyden lisääntyminen ja reseptoriproteiinikompleksien heikkeneminen (epäsuora vaikutus). Kiinteiden kasvainten herkkyys hypertermialle liittyy todennäköisesti sellaisen mikroympäristön luomiseen, jossa on alhainen pH, alhainen happipaine ja alhainen glukoositaso vasteena korkealle lämpötilalle. Kasvainsolujen inaktivoituminen riippuu ajasta ja lämpötilasta ja alkaa 40-41 °C:ssa. Kokeelliset tiedot osoittavat, että ihmisen kasvainsolulinjat ovat herkempiä kohtalaiselle hypertermialle (41-42 °C).

Lisäksi sen sytotoksisten kemoterapeuttisten aineiden, mukaan lukien mitomysiini C:n, doksorubisiinin, sisplatiinin ja oksaliplatiinin, kykyä parantaa itse hypertermia.

Toissijainen sytoreduktio (CRS), HIPEC ja munasarjasyöpä Ensimmäisestä ilmestymisestään vuonna 1980 lähtien leikkaukseen liittyvällä HIPEC:llä on ollut yhä tärkeämpi rooli useiden vatsakalvon leviämiseen liittyvien syöpien hoidossa.

Tämän terapeuttisen lähestymistavan järkevyys perustuu korkeampien lääkepitoisuuksien saavuttamiseen kosketuksessa vatsakalvon pinnan kanssa pienemmillä systeemisillä pitoisuuksilla, mikä johtaa hoidon systeemisen toksisuuden vähenemiseen. Hypertermian lisäämisellä osoittautui olevan sytotoksinen vaikutus kasvainsoluihin suoraan ja epäsuorasti ja synergistinen vaikutus useiden sytotoksisten aineiden kanssa.

Kaksi äskettäin tehtyä tutkimusta, joihin sisältyi heterogeenisia EOC-potilaspopulaatioita, ovat osoittaneet, että HIPEC:n käyttöä yhdessä CRS:n kanssa seuraa kolmen vuoden kokonaiseloonjääminen (OS) toistumisen jälkeen, joka vaihtelee 20-63 %. Tässä laitoksessa tehdyn ja äskettäin julkaistun tutkimuksen tiedot HIPEC-platinaherkkien uusiutuvien EOC-potilaiden käytöstä osoittivat sairaudesta vapaan ajanjakson (PFS) mediaaniksi 24 ja OS:ksi 38 kuukautta, ja arvioitu PFS ja OS. Käyttöjärjestelmä 3 vuoden kohdalla 44 % ja 92 %. Nämä tiedot eivät ainoastaan ​​vahvista kirjallisuudessa aiemmin raportoituja, vaan ovat myös merkittävämpiä, luultavasti erittäin valitun populaation vuoksi, ominaisuus, joka on ristiriidassa useimpien muiden tähän mennessä tehtyjen tutkimusten laajan heterogeenisyyden kanssa.

Itse asiassa, kuten Bristow et al.:n meta-analyysi osoitti, eloonjäämisajan mediaani toistumisen jälkeen samassa potilasryhmässä, joita hoidettiin pelkällä CRS:llä ja tavallisella adjuvanttikemoterapialla, oli 30,3 kuukautta. Tämä ero eloonjäämisessä tutkimukseemme verrattuna voidaan perustella laitoksessamme saavutetulla optimaalisen sytoreduktion lisääntyneellä nopeudella (95,3 % vs. 52,2 %).

Lisäksi Markmanin kehittämien kriteerien perusteella, joiden mukaan mikä tahansa toistumisen jälkeinen toisen linjan hoito, joka saavuttaa primaarisen sairauden jälkeisen PFS:n samanlaisen tai verrattavissa olevan PFS:n, katsotaan tehokkaaksi, tietomme osoittavat HIPEC:n saaman lisähyödyn. Potilaiden sarjassa, jolle tehtiin CRS + HIPEC tässä laitoksessa, itse asiassa mediaani PFS primaarisen taudin jälkeen oli olennaisesti sama kuin uusiutumisen jälkeen arvoilla 25 ja 24 kuukautta vastaavasti (p = ns). Siksi HIPEC:hen liittyvä CRS-hoito platinaherkillä toistuvilla EOC-potilailla näyttäisi tarjoavan samat mahdollisuudet ennusteen suhteen kuin ensisijainen hoito.

Mitä tulee tähän toimenpiteeseen liittyviin komplikaatioihin, laitoksessamme suoritetut tutkimukset osoittivat sairastuvuus- ja kuolleisuusluvuiksi noin 35 % ja 0 %, mikä vastaa äskettäisen katsauksen tietoja (12–52 % ja 0,9–5,8 %). vastaavasti), jotka ovat kuitenkin heterogeenisempia tarkasteltujen tutkimusten välisten erojen vuoksi. Lisäksi analyysi, joka on jaettu kahteen lohkoon toimenpiteen toteutusvuotta kohden, on osoittanut komplikaatioiden prosentuaalisen pienenemisen merkittävästi (jopa 26,7 %) tilastollisesti merkitsevällä erolla.

Huolimatta vahvasta biologisesta ja farmakologisesta perusteesta ja yli 10 vuoden käytöstä EOC:ssa, HIPEC:n käyttö kliinisessä käytännössä saa edelleen vaihtelevia arvioita. Tämän menettelyn luottamuksen rajana on satunnaistettujen kliinisten tutkimusten puute ja suoritettujen eri vaiheen II tutkimusten heterogeenisyys, mikä johti tieteellisen näytön puutteeseen tasoilla I-II. Lisäksi korkean sairastuvuuden ja kuolleisuuden havaitseminen on estänyt tämän menetelmän käytön monilla potilailla, joilla on vatsakalvon sairaus.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on siksi arvioida, pystyykö CRS:n käyttö yhdessä HIPEC:n kanssa tarjoamaan tehokkaan eloonjäämisedun verrattuna yksinomaiseen optimaaliseen CRS:ään platinaherkillä toistuvilla EOC-potilailla, joille voitaisiin mahdollisesti tehdä täydellinen sytoreduktio pre- ja intraoperatiivisen arvioinnin perusteella.