Chemioterapia dootrzewnowa w hipertermii (HIPEC) w nawrocie raka jajnika (HORSE)

Wśród nowotworów złośliwych żeńskich narządów płciowych rak jajnika jest drugim co do częstości występowania nowotworem po guzie endometrium, ale bardziej śmiertelnym, stanowiąc piątą najczęstszą przyczynę śmierci wśród kobiet w krajach uprzemysłowionych. W większości są to guzy nabłonkowe (>70%), które zaczynają się od niejasnych objawów żołądkowo-jelitowych, ogólnego złego samopoczucia, wzdęć brzucha, utraty wagi i zmęczenia. Ze względu na nieswoistość objawów i często późną prezentację około 70% rozpoznań stawianych jest w zaawansowanym stadium choroby (IIIC). W ciągu ostatnich dwóch dekad osiągnięto jedynie niewielką poprawę przeżywalności. Co więcej, nawet po optymalnej cytoredukcji, a następnie uzupełniającej chemioterapii opartej na pochodnych platyny i taksanie, która jest obecnie standardem w tego typu chorobach, u większości pacjentów w III stopniu zaawansowania choroby doszło do nawrotu.

Racjonalne zastosowanie HIPEC w nawrotowym raku jajnika: cytoredukcja. W przeciwieństwie do tego, co dzieje się w chorobie pierwotnej, nie jest jeszcze jasne, jakie jest standardowe leczenie w nawracającym raku nabłonkowym jajnika (EOC).

Pacjenci, u których wystąpił nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii pierwszego rzutu, są uważani za platynoopornych i zgłosili się do leczenia ratunkowego lekami drugiego rzutu, które charakteryzują się niskim odsetkiem odpowiedzi i niskimi przeżyciami. Pacjenci, u których doszło do nawrotu po 6 miesiącach, są uważani za wrażliwych na platynę i dlatego podlegają nowej chemioterapii związkiem platyny, prawdopodobnie w połączeniu z paklitakselem (ponowna prowokacja). U tych pacjentów możliwe jest osiągnięcie wskaźnika odpowiedzi klinicznej zbliżonego do leczenia podstawowego, z medianą przeżycia wynoszącą od 12 do 24 miesięcy. Niedawno potwierdzono, że chirurgia odgrywa ważną rolę nie tylko w leczeniu pierwotnym, ale także w nawrotach chemiowrażliwego raka jajnika. Metaanaliza pacjentów z 2019 roku wykazała, że ​​uzyskanie optymalnej wtórnej cytoredukcji niezależnie koreluje z przeżyciem (OS) po nawrocie. Jednak niedawne Cochrane wykazało, że na podstawie dostępnych obecnie badań nie można uzasadnić różnicy w rokowaniu między wyłącznym leczeniem chemioterapią a skojarzeniem operacji z chemioterapią adjuwantową.

Wyniki wieloośrodkowego badania DESKTOP I pokazują, że nawet w obecności raka otrzewnej 2-letnie przeżycie poprawia się, jeśli uzyska się optymalną cytoredukcję.

Uzasadnienie zastosowania HIPEC w nawrotowym raku jajnika: chemioterapia dootrzewnowa Wielu pacjentek poddanych optymalnej cytoredukcji może odnieść korzyść z chemioterapii uzupełniającej podawanej dootrzewnowo (IP). W kilku randomizowanych badaniach wykazano poprawę przeżycia związaną z chemioterapią opartą na związkach platyny IP jako terapią uzupełniającą pierwszego rzutu po optymalnej cytoredukcji, chociaż nadal nie jest jasne, którzy pacjenci mogą odnieść największe korzyści lub jaki lek byłby najlepszy, jego dawka lub odpowiednia liczba cykle. Terapia adjuwantowa IP wydaje się jednak mieć więcej skutków ubocznych niż terapia dożylna (IV), aw konsekwencji pogorszenie jakości życia (QOL).

Racjonalne zastosowanie HIPEC w przypadku nawrotu raka jajnika: hipertermia Skojarzenie hipertermii z chemioterapią z operacją oparto na cytotoksycznym działaniu hipertermii, która nie tylko powoduje pękanie błon komórkowych w wyniku denaturacji białek (efekt bezpośredni), ale także wzrost przepuszczalności nowych naczyń i upośledzenie receptorowych kompleksów białkowych (efekt pośredni). Wrażliwość guzów litych na hipertermię jest prawdopodobnie związana z tworzeniem mikrośrodowiska o niskim pH, niskim prężności tlenu, niskim poziomie glukozy w odpowiedzi na wysoką temperaturę. Inaktywacja komórek nowotworowych jest zależna od czasu i temperatury i rozpoczyna się w temperaturze 40-41°C. Dane eksperymentalne pokazują, że ludzkie linie komórek nowotworowych są bardziej wrażliwe na umiarkowaną hipertermię (41-42°C).

Ponadto sama hipertermia zwiększa zdolność cytotoksycznych środków chemioterapeutycznych, w tym mitomycyny C, doksorubicyny, cisplatyny i oksaliplatyny.

Wtórna cytoredukcja (CRS), HIPEC i rak jajnika Od pierwszego pojawienia się w 1980 r. HIPEC związany z zabiegiem chirurgicznym odgrywa coraz ważniejszą rolę w leczeniu kilku rodzajów raka z rozsiewem do otrzewnej.

Uzasadnienie takiego podejścia terapeutycznego opiera się na uzyskaniu wyższych stężeń leku w kontakcie z powierzchnią otrzewnej przy niższych stężeniach ogólnoustrojowych, co skutkuje zmniejszeniem ogólnoustrojowej toksyczności leczenia. Dodatek hipertermii okazał się zdolny do bezpośredniego i pośredniego działania cytotoksycznego na komórki nowotworowe oraz efektu synergistycznego z kilkoma środkami cytotoksycznymi.

Dwa niedawne badania obejmujące heterogeniczne populacje pacjentów z EOC wykazały, że po zastosowaniu HIPEC w połączeniu z CRS następuje całkowite przeżycie (OS) wynoszące trzy lata po nawrocie, które waha się między 20-63%. Dane z niedawno opublikowanego badania, które odbyło się w tej instytucji i dotyczyło stosowania HIPEC wrażliwych na platynę pacjentów z nawrotowym EOC, wykazały medianę okresu wolnego od choroby (PFS) i OS wynoszące odpowiednio 24 i 38 miesięcy, z szacowanym PFS i OS po 3 latach odpowiednio 44% i 92%. Dane te nie tylko potwierdzają te wcześniej opisane w literaturze, ale są bardziej znaczące, prawdopodobnie ze względu na wysoce wyselekcjonowaną populację, cechę, która kontrastuje z szeroką heterogenicznością większości innych badań przeprowadzonych do tej pory.

W rzeczywistości, jak wykazano w metaanalizie Bristow i wsp., mediana przeżycia po nawrocie w tej samej grupie pacjentów leczonych samym CRS i standardową chemioterapią adjuwantową wynosiła 30,3 miesiąca. Tę różnicę w przeżyciu w porównaniu z naszym badaniem można uzasadnić zwiększonym odsetkiem optymalnej cytoredukcji uzyskanym w naszym Instytucie (95,3% vs. 52,2%).

Ponadto, na podstawie kryteriów opracowanych przez Markmana, zgodnie z którymi każde leczenie drugiego rzutu po nawrocie, które osiąga PFS podobny lub porównywalny z PFS po chorobie pierwotnej, jest uważane za skuteczne, nasze dane wskazują na dodatkową korzyść uzyskaną przez HIPEC. W serii pacjentów poddanych CRS + HIPEC w tej placówce mediana PFS po chorobie pierwotnej była zasadniczo równa tej po nawrocie i wynosiła odpowiednio 25 i 24 miesiące (p = ns). Dlatego leczenie CRS związanego z HIPEC u wrażliwych na platynę pacjentów z nawracającymi EOC wydaje się oferować takie same możliwości pod względem rokowania jak leczenie podstawowe.

Jeśli chodzi o powikłania związane z tą procedurą, badania przeprowadzone w naszym Instytucie wykazały chorobowość i śmiertelność około 35% i 0%, zgodnie z danymi przedstawionymi w ostatnim przeglądzie (12 - 52% i 0,9-5,8% odpowiednio), które są jednak bardziej heterogeniczne ze względu na różnice między rozpatrywanymi badaniami. Dodatkowo analiza podzielona na dwa bloki na rok wykonania zabiegu wykazała istotne zmniejszenie odsetka powikłań (do 26,7%) z różnicą istotną statystycznie.

Obecnie, pomimo istnienia silnego uzasadnienia biologicznego i farmakologicznego oraz ponad 10-letniego stosowania w EOC, stosowanie HIPEC w praktyce klinicznej nadal spotyka się z mieszanymi opiniami. Ograniczeniem zaufania do tej procedury jest brak randomizowanych badań klinicznych oraz heterogeniczność różnych przeprowadzonych badań II fazy, co skutkowało brakiem dowodów naukowych poziomu I-II. Co więcej, stwierdzenie wysokich wskaźników chorobowości i śmiertelności z tym związanej wykluczyło zastosowanie tej procedury u wielu pacjentów z chorobą otrzewnej.

Głównym celem tego badania jest zatem ocena, czy zastosowanie CRS w połączeniu z HIPEC jest w stanie zapewnić skuteczną przewagę pod względem przeżycia w porównaniu z wyłącznym optymalnym CRS u wrażliwych na platynę nawracających pacjentów z EOC, którzy potencjalnie mogliby zostać poddani całkowitemu cytoredukcji na podstawie oceny przed- i śródoperacyjnej.