Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) en la recurrencia del cáncer de ovario (HORSE)

Entre las neoplasias malignas del tracto genital femenino, el cáncer de ovario es el segundo cáncer más común después del tumor endometrial, pero el más letal, representando la quinta causa de muerte entre las mujeres en los países industrializados. En su mayoría, estos son tumores epiteliales (>70%), que comienzan con síntomas gastrointestinales vagos, malestar general, distensión abdominal, pérdida de peso y fatiga. Debido a la falta de especificidad de los síntomas y la presentación a menudo tardía, alrededor del 70% del diagnóstico se realiza en una etapa avanzada de la enfermedad (IIIC). En las últimas dos décadas solo se logró una modesta mejora en la supervivencia. Además, incluso después de una citorreducción óptima seguida de quimioterapia adyuvante basada en platino y taxanos, que actualmente es el estándar para este tipo de enfermedad, la mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio III desarrollaron una recurrencia.

Racional de HIPEC en cáncer de ovario recurrente: la citorreducción. Al contrario de lo que sucede en la enfermedad primaria, aún no está claro cuál es el tratamiento estándar en el cáncer epitelial de ovario (COE) recurrente.

Los pacientes que experimentan una recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al final de la quimioterapia de primera línea se consideran resistentes al platino y solicitaron un tratamiento de rescate con medicamentos de segunda línea con bajas tasas de respuesta y mala supervivencia. Los pacientes que recidivan después de 6 meses se consideran sensibles al platino y, por lo tanto, sujetos a un nuevo tratamiento de quimioterapia con un compuesto de platino posiblemente en combinación con paclitaxel (nueva provocación). En estos pacientes es posible lograr una tasa de respuesta clínica similar al tratamiento primario, con una mediana de supervivencia reportada entre 12 y 24 meses. Recientemente, la cirugía afirmó un papel importante no solo en el tratamiento primario sino también en el cáncer de ovario quimiosensible recurrente. Un metanálisis de 2019 pacientes ha demostrado que obtener una citorreducción secundaria óptima se correlaciona de forma independiente con la supervivencia (SG) después de la recurrencia. Sin embargo, un estudio Cochrane reciente, mostró que, a partir de los estudios disponibles en la actualidad, no es posible fundamentar una diferencia en el pronóstico entre el tratamiento exclusivo de quimioterapia y la asociación de cirugía con quimioterapia adyuvante.

Los resultados del ensayo multicéntrico DESKTOP I muestran que, incluso en presencia de carcinomatosis peritoneal, la supervivencia a los 2 años mejora si se consigue una citorreducción óptima.

Racional de HIPEC en el cáncer de ovario recurrente: quimioterapia intraperitoneal Muchas pacientes que se someten a una citorreducción óptima pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante administrada por vía intraperitoneal (IP). Varios ensayos aleatorios han demostrado una mejor supervivencia asociada con la quimioterapia IP basada en platino como terapia adyuvante de primera línea después de la citorreducción óptima, aunque aún no está claro qué pacientes podrían beneficiarse más, o cuál sería el mejor fármaco, su dosis o el número correcto de ciclos La terapia IP adyuvante, sin embargo, parece tener más efectos secundarios que la terapia intravenosa (IV) y, en consecuencia, un empeoramiento de la calidad de vida (QOL).

Uso racional de HIPEC en cáncer de ovario recurrente: hipertermia La asociación de hipertermia más quimioterapia a la cirugía basó su racionalidad en el efecto citotóxico de la hipertermia, que no solo provocan una ruptura de las membranas celulares por desnaturalización proteica (efecto directo), sino también una aumento de la permeabilidad de nuevos vasos y deterioro de los complejos de proteína receptora (efecto indirecto). La sensibilidad de los tumores sólidos a la hipertermia probablemente esté relacionada con la creación de un microambiente con un pH bajo, tensión de oxígeno baja y niveles de glucosa bajos en respuesta a la temperatura alta. La inactivación de las células tumorales depende del tiempo y la temperatura, y comienza a 40-41 °C. Los datos experimentales muestran que las líneas de células tumorales humanas son más sensibles a una hipertermia moderada (41-42 °C).

Además, la capacidad de sus agentes quimioterapéuticos citotóxicos, que incluyen mitomicina C, doxorrubicina, cisplatino y oxaliplatino, se ve reforzada por la propia hipertermia.

Citorreducción secundaria (CRS), HIPEC y cáncer de ovario Desde su primera aparición en 1980, la HIPEC asociada a la cirugía ha tenido un papel cada vez más importante en el tratamiento de varios tipos de cáncer con diseminación peritoneal.

El fundamento de este enfoque terapéutico se basa en la consecución de mayores concentraciones del fármaco en contacto con la superficie peritoneal con menores concentraciones sistémicas, lo que se traduce en una disminución de la toxicidad sistémica del tratamiento. La adición de hipertermia demostró poder tener un efecto citotóxico sobre las células tumorales directa e indirectamente, y un efecto sinérgico con varios agentes citotóxicos.

Dos ensayos recientes que incluyen poblaciones heterogéneas de pacientes con COE han demostrado que el uso de HIPEC en asociación con CRS es seguido por una supervivencia general (SG) de tres años después de la recurrencia que varía entre 20-63%. Los datos de un ensayo que tuvo lugar en esta Institución y que se publicó recientemente sobre el uso de pacientes con COE recurrentes sensibles al platino HIPEC, mostraron una mediana de intervalo libre de enfermedad (SLP) y SG de 24 y 38 meses respectivamente, con una SLP y SG estimadas. SG a los 3 años del 44% y 92% respectivamente. Estos datos no solo confirman los previamente reportados en la literatura, sino que son más significativos, probablemente por la población altamente seleccionada, característica que contrasta con la amplia heterogeneidad de la mayoría de los otros ensayos realizados hasta el momento.

De hecho, como lo demuestra el metanálisis de Bristow et al, la mediana de supervivencia después de la recurrencia en el mismo grupo de pacientes tratados con CRS y quimioterapia adyuvante estándar sola fue de 30,3 meses. Esta diferencia de supervivencia con respecto a nuestro ensayo podría estar justificada por la mayor tasa de citorreducción óptima obtenida en nuestra Institución (95,3% vs. 52,2%).

Además, sobre la base de los criterios desarrollados por Markman, de que cualquier tratamiento de segunda línea después de la recurrencia que alcance una SLP similar o comparable a la de la enfermedad primaria se considera eficaz, nuestros datos muestran un beneficio adicional obtenido por HIPEC. En la serie de pacientes sometidos a CRS + HIPEC en esta Institución, de hecho, la mediana de SLP tras enfermedad primaria fue sustancialmente igual a la tras recidiva con valores de 25 y 24 meses respectivamente (p = ns). Por tanto, el tratamiento con CRS asociado a HIPEC en pacientes con COE recurrente platino-sensibles parecería ofrecer las mismas oportunidades en términos de pronóstico que el tratamiento primario.

En cuanto a las complicaciones vinculadas a este procedimiento, los ensayos realizados en nuestra Institución, mostraron tasas de morbilidad y mortalidad del orden del 35% y 0%, en concordancia con los datos presentados por revisión reciente (12 - 52% y 0,9-5,8% respectivamente), que sin embargo son más heterogéneas debido a las diferencias entre los estudios considerados. Además, el análisis dividido en dos bloques por año de ejecución del procedimiento, ha demostrado una reducción significativa del porcentaje de complicaciones (hasta un 26,7%) con una diferencia estadísticamente significativa.

Actualmente, a pesar de la presencia de una fuerte racionalidad biológica y farmacológica y la aplicación de más de 10 años en EOC, el uso de HIPEC en la práctica clínica continúa recibiendo críticas mixtas. El límite de la confianza en este procedimiento es la falta de ensayos clínicos aleatorizados y la heterogeneidad de los diferentes estudios de fase II realizados, lo que se tradujo en una falta de evidencia científica de nivel I-II. Además, el hallazgo de altas tasas de morbilidad y mortalidad relacionadas ha impedido el uso de este procedimiento en muchos pacientes con enfermedad peritoneal.

Por lo tanto, el objetivo principal de este ensayo es evaluar si el uso de CRS en combinación con HIPEC puede ofrecer una ventaja efectiva en términos de supervivencia en comparación con el CRS óptimo exclusivo, en pacientes con COE recurrentes sensibles al platino, que potencialmente podrían someterse a una terapia completa. citorreducción sobre la base de la evaluación preoperatoria e intraoperatoria.