Hypertermická intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) u recidivy rakoviny vaječníků (HORSE)

Mezi zhoubnými nádory ženského pohlavního ústrojí je rakovina vaječníků po nádoru endometria druhým nejčastějším zhoubným nádorem, je však smrtelnější a představuje pátou hlavní příčinu úmrtí u žen v průmyslových zemích. Z velké části se jedná o epiteliální nádory (>70 %), které začínají nejasnými gastrointestinálními příznaky, celkovou malátností, nadýmáním břicha, ztrátou hmotnosti a únavou. Kvůli nespecifickosti symptomů a často pozdnímu projevu je asi 70 % diagnózy stanoveno v pokročilém stadiu onemocnění (IIIC). V posledních dvou desetiletích bylo dosaženo pouze mírného zlepšení přežití. Navíc i po optimální cytoredukci s následnou adjuvantní chemoterapií na bázi platiny a taxanu, která je v současnosti standardem pro tento typ onemocnění, se u většiny pacientů s onemocněním stadia III rozvinula recidiva.

Zdůvodnění HIPEC u recidivujícího karcinomu vaječníků: cytoredukce. Na rozdíl od toho, co se děje u primárního onemocnění, není dosud jasné, jaká je standardní léčba u rekurentního epiteliálního ovariálního karcinomu (EOC).

Pacienti, u kterých dojde k recidivě do 6 měsíců od ukončení chemoterapie první linie, jsou považováni za rezistentní na platinu a požádali o záchrannou léčbu léky druhé linie s nízkou mírou odpovědi a špatným přežitím. Pacienti, kteří se po 6 měsících znovu objeví, jsou považováni za citlivé na platinu, a proto podstupují novou chemoterapii sloučeninou platiny, případně v kombinaci s paklitaxelem (re-challenge). U těchto pacientů je možné dosáhnout míry klinické odpovědi podobné primární léčbě, s mediánem přežití uváděným mezi 12 a 24 měsíci. Operace nedávno potvrdila hlavní roli nejen v primární léčbě, ale také u recidivujícího chemosenzitivního karcinomu vaječníků. Metaanalýza 2019 pacientů ukázala, že dosažení optimální sekundární cytoredukce nezávisle koreluje s přežitím (OS) po recidivě. Nedávná studie Cochrane však ukázala, že ze studií dostupných v současnosti není možné doložit rozdíl v prognóze mezi výlučnou chemoterapií a spojením operace s adjuvantní chemoterapií.

Výsledky multicentrické studie DESKTOP I ukazují, že i v přítomnosti peritoneální karcinomatózy se 2leté přežití zlepšuje, pokud je dosaženo optimální cytoredukce.

Zdůvodnění HIPEC u recidivujícího karcinomu ovaria: intraperitoneální chemoterapie Mnoho pacientek, které podstoupí optimální cytoredukci, může mít prospěch z adjuvantní chemoterapie podávané intraperitoneálně (IP). Několik randomizovaných studií prokázalo zlepšené přežití spojené s IP chemoterapií na bázi platiny jako adjuvantní terapií první volby po optimální cytoredukci, i když stále není jasné, kteří pacienti by mohli mít největší prospěch nebo jaký by byl nejlepší lék, jeho dávka nebo správný počet cykly. Zdá se však, že adjuvantní IP terapie má více vedlejších účinků než intravenózní terapie (IV) a následně zhoršuje kvalitu života (QOL).

Racionální použití HIPEC u recidivujícího karcinomu vaječníků: hypertermie Přidružení hypertermie a chemoterapie k chirurgickému výkonu je založeno na cytotoxickém účinku hypertermie, která způsobuje nejen prasknutí buněčných membrán v důsledku denaturace bílkovin (přímý účinek), ale také zvýšení permeability nových cév a narušení receptorových proteinových komplexů (nepřímý účinek). Citlivost solidních nádorů k hypertermii je pravděpodobně spojena s vytvořením mikroprostředí s nízkým pH, nízkou tenzí kyslíku a nízkou hladinou glukózy v reakci na vysokou teplotu. Inaktivace nádorových buněk je závislá na čase a teplotě a začíná při 40-41 °C. Experimentální data ukazují, že lidské nádorové buněčné linie jsou citlivější na mírnou hypertermii (41-42 °C).

Schopnost jeho cytotoxických chemoterapeutických činidel, včetně mitomycinu C, doxorubicinu, cisplatiny a oxaliplatiny, je navíc zvýšena samotnou hypertermií.

Sekundární cytoredukce (CRS), HIPEC a rakovina vaječníků Od svého prvního výskytu v roce 1980 má HIPEC spojený s chirurgickým zákrokem stále důležitější roli v léčbě několika typů rakoviny s peritoneální diseminací.

Důvodem pro tento terapeutický přístup je dosažení vyšších koncentrací léčiva v kontaktu s peritoneálním povrchem s nižšími systémovými koncentracemi, což vede ke snížení systémové toxicity léčby. Ukázalo se, že přidání hypertermie může mít cytotoxický účinek na nádorové buňky přímo i nepřímo a synergický účinek s několika cytotoxickými látkami.

Dvě nedávné studie zahrnující heterogenní populace pacientů s EOC prokázaly, že po použití HIPEC ve spojení s CRS následuje celkové přežití (OS) tři roky po recidivě, které se pohybuje mezi 20–63 %. Údaje ze studie, která proběhla v této instituci a byla nedávno publikována o použití HIPEC pacientů s recidivující EOC citlivých na platinu, ukázala střední interval bez onemocnění (PFS) a OS 24 a 38 měsíců, v tomto pořadí, s odhadovaným PFS a OS po 3 letech 44 % a 92 %. Tyto údaje nejen potvrzují údaje dříve uváděné v literatuře, ale jsou významnější, pravděpodobně kvůli vysoce vybrané populaci, což je vlastnost, která kontrastuje s velkou heterogenitou většiny ostatních dosud provedených studií.

Ve skutečnosti, jak prokázala metaanalýza Bristowa et al, byl medián přežití po recidivě u stejné skupiny pacientů léčených pouze CRS a standardní adjuvantní chemoterapií 30,3 měsíce. Tento rozdíl v přežití ve srovnání s přežitím v naší studii by mohl být odůvodněn zvýšenou mírou optimální cytoredukce dosažené v naší instituci (95,3 % vs. 52,2 %).

Kromě toho, na základě kritérií vyvinutých Markmanem, že jakákoli léčba druhé linie po recidivě, která dosáhne PFS podobného nebo srovnatelného s PFS po primárním onemocnění, je považována za účinnou, naše data ukazují další přínos získaný HIPEC. V sérii pacientů podstupujících CRS + HIPEC na tomto pracovišti byl ve skutečnosti medián PFS po primárním onemocnění v podstatě stejný jako po recidivě s hodnotami 25 a 24 měsíců (p = ns). Zdá se tedy, že léčba CRS spojená s HIPEC u pacientů s recidivující EOC citlivých na platinu nabízí stejné možnosti z hlediska prognózy než primární léčba.

Pokud jde o komplikace spojené s tímto postupem, studie dokončené v našem ústavu ukázaly morbiditu a mortalitu asi 35 % a 0 %, což je v souladu s údaji prezentovanými v nedávném přehledu (12–52 % a 0,9–5,8 % respektive), které jsou však více heterogenní kvůli rozdílům mezi uvažovanými studiemi. Navíc analýza rozdělená do dvou bloků za rok provádění výkonu prokázala významné snížení procenta komplikací (až 26,7 %) se statisticky významným rozdílem.

V současné době, navzdory přítomnosti silného biologického a farmakologického odůvodnění a více než 10leté aplikaci v EOC, použití HIPEC v klinické praxi nadále získává smíšené recenze. Limitem důvěry v tento postup je nedostatek randomizovaných klinických studií a heterogenita různých provedených studií fáze II, což mělo za následek nedostatek vědeckých důkazů úrovně I-II. Navíc zjištění vysoké míry související morbidity a mortality znemožňuje použití tohoto postupu u mnoha pacientů s peritoneálním onemocněním.

Primárním cílem této studie je proto posoudit, zda je použití CRS v kombinaci s HIPEC schopno nabídnout účinnou výhodu z hlediska přežití ve srovnání s výlučně optimálním CRS u pacientů s recidivující EOC citlivých na platinu, kteří by potenciálně mohli podstoupit kompletní cytoredukce na základě předoperačního a intraoperačního hodnocení.