Hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) ved recidiv af ovariecancer (HORSE)

Blandt de maligne sygdomme i den kvindelige kønsorganer er ovariecancer den næsthyppigste cancer efter endometrietumoren, men den mere dødelige og repræsenterer den femte hyppigste dødsårsag blandt kvinder i industrialiserede lande. For det meste er der tale om epiteltumorer (>70%), som begynder med vage mave-tarmsymptomer, generel utilpashed, oppustethed i maven, vægttab og træthed. På grund af uspecificiteten af ​​symptomerne og den ofte sene præsentation, stilles omkring 70 % af diagnosen på et fremskredent stadium af sygdom (IIIC). I de sidste to årtier blev der kun opnået en beskeden forbedring i overlevelse. Desuden, selv efter optimal cytoreduktion efterfulgt af adjuverende kemoterapi baseret på platin og taxan, som i øjeblikket er standarden for denne type sygdom, udviklede de fleste patienter med stadium III sygdom et tilbagefald.

Rationel af HIPEC i tilbagevendende ovariecancer: cytoreduktionen. I modsætning til hvad der sker i den primære sygdom er det endnu ikke klart, hvad der er standardbehandlingen ved recidiverende epitelial ovariecancer (EOC).

Patienter, der oplever et recidiv inden for 6 måneder fra afslutningen af ​​førstelinjekemoterapien, anses for platinresistente og har ansøgt om en redningsbehandling med andenlinjemedicin med lav responsrate og dårlig overlevelse. Patienter, der gentager sig efter 6 måneder, betragtes som platinfølsomme og er derfor genstand for en ny kemoterapibehandling med en platinforbindelse, muligvis i kombination med paclitaxel (genudfordring). Hos disse patienter er det muligt at opnå en klinisk responsrate svarende til den primære behandling, med median overlevelse rapporteret mellem 12 og 24 måneder. For nylig har kirurgi bekræftet en vigtig rolle, ikke kun i den primære behandling, men også i tilbagevendende kemofølsom æggestokkræft. En meta-analyse af 2019-patienter har vist, at opnåelse af en optimal sekundær cytoreduktion uafhængigt korrelerer med overlevelse (OS) efter recidiv. En nylig Cochrane viste imidlertid, at ud fra de undersøgelser, der er tilgængelige i dag, er det ikke muligt at underbygge en forskel i prognose mellem den eksklusive kemoterapibehandling og sammenhængen mellem kirurgi og adjuverende kemoterapi.

Resultaterne af multicenterforsøget DESKTOP I viser, at selv ved tilstedeværelse af peritoneal carcinomatose forbedres 2-års overlevelsen, hvis der opnås en optimal cytoreduktion.

Rationel af HIPEC ved tilbagevendende ovariecancer: intraperitoneal kemoterapi Mange patienter, som gennemgår optimal cytoreduktion, kan have gavn af adjuverende kemoterapi administreret intraperitonealt (IP). Adskillige randomiserede forsøg har vist forbedret overlevelse forbundet med IP platinbaseret kemoterapi som førstelinjes adjuverende terapi efter optimal cytoreduktion, selvom det stadig er uklart, hvilke patienter der kan have størst gavn af, eller hvad der ville være det bedste lægemiddel, dets dosis eller det rigtige antal af cyklusser. Adjuverende IP-terapi ser dog ud til at have flere bivirkninger end intravenøs behandling (IV) og følgelig en forværring af livskvaliteten (QOL).

Rationel brug af HIPEC ved tilbagevendende kræft i æggestokkene: hypertermi Forbindelsen af ​​hypertermi plus kemoterapi til operationen baserede sin rationelle på den cytotoksiske effekt af hypertermi, som ikke kun forårsager brud på cellemembraner på grund af proteindenaturering (direkte effekt), men også en stigning i permeabiliteten af ​​nye kar og en svækkelse af receptorproteinkomplekser (indirekte virkning). Følsomheden af ​​de solide tumorer over for hypertermi er sandsynligvis forbundet med skabelsen af ​​et mikromiljø med lav pH, lav iltspænding, lave glucoseniveauer som reaktion på høj temperatur. Inaktivering af tumorceller er tids- og temperaturafhængig og starter ved 40-41°C. Eksperimentelle data viser, at humane tumorcellelinjer er mere følsomme over for en moderat hypertermi (41-42°C).

Ydermere forstærkes evnen af ​​dets cytotoksiske kemoterapeutiske midler, herunder mitomycin C, doxorubicin, cisplatin og oxaliplatin, af selve hypertermi.

Sekundær cytoreduktion (CRS), HIPEC og ovariecancer Siden sin første optræden i 1980, har HIPEC forbundet med kirurgi haft en stadig vigtigere rolle i behandlingen af ​​flere typer kræft med peritoneal disseminering.

Rationalet for denne terapeutiske tilgang er baseret på opnåelse af højere lægemiddelkoncentrationer i kontakt med den peritoneale overflade med lavere systemiske koncentrationer, hvilket resulterer i et fald i den systemiske toksicitet af behandlingen. Tilsætning af hypertermi viste sig at kunne have en cytotoksisk effekt på tumorceller direkte og indirekte, og en synergistisk effekt med flere cellegifte.

To nylige forsøg, inklusive heterogene populationer af patienter med EOC har vist, at brugen af ​​HIPEC i forbindelse med CRS efterfølges af en samlet overlevelse (OS) på tre år efter tilbagefaldet, der varierer mellem 20-63 %. Data fra et forsøg, som fandt sted på denne institution og for nylig blev offentliggjort om brugen af ​​HIPEC platinfølsomme tilbagevendende EOC-patienter, viste et median sygdomsfrit interval (PFS) og OS på henholdsvis 24 og 38 måneder med en estimeret PFS og OS efter 3 år på henholdsvis 44 % og 92 %. Disse data bekræfter ikke kun dem, der tidligere er rapporteret i litteraturen, men er mere signifikante, sandsynligvis på grund af den højt udvalgte population, en egenskab, der står i kontrast til den brede heterogenitet af de fleste af de andre forsøg, der er lavet indtil nu.

Faktisk, som påvist af metaanalysen af ​​Bristow et al., var medianoverlevelsen efter recidiv i den samme gruppe patienter behandlet med CRS og standard adjuverende kemoterapi alene 30,3 måneder. Denne forskel i overlevelse sammenlignet med den i vores forsøg kunne retfærdiggøres af den øgede hastighed af optimal cytoreduktion opnået i vores institution (95,3% vs. 52,2%).

Ud fra de kriterier, der er udviklet af Markman, viser vores data desuden en yderligere fordel opnået af HIPEC, baseret på kriterierne udviklet af Markman, at enhver andenlinjebehandling efter recidiv, som når en PFS svarende til eller sammenlignelig med den efter den primære sygdom. I serien af ​​patienter, der gennemgik CRS + HIPEC på denne institution, var median-PFS efter primær sygdom i det væsentlige lig med den efter recidiv med værdier på henholdsvis 25 og 24 måneder (p = ns). Derfor synes behandling med CRS forbundet med HIPEC hos platinfølsomme tilbagevendende EOC-patienter at give de samme muligheder med hensyn til prognose end primær behandling.

Med hensyn til komplikationerne forbundet med denne procedure viste forsøgene, der blev gennemført på vores institution, sygelighed og dødelighed på omkring 35 % og 0 %, i overensstemmelse med de data, der blev præsenteret i en nylig gennemgang (12 - 52 % og 0,9-5,8 % henholdsvis), som dog er mere heterogene på grund af forskelle mellem de overvejede undersøgelser. Derudover har analysen opdelt i to blokke pr. år for udførelse af proceduren vist en signifikant reduktion i procentdelen af ​​komplikationer (op til 26,7%) med en statistisk signifikant forskel.

I øjeblikket, på trods af tilstedeværelsen af ​​en stærk biologisk og farmakologisk rationel og den over 10 års anvendelse i EOC, fortsætter brugen af ​​HIPEC i den kliniske praksis med at modtage blandede anmeldelser. Grænsen for tilliden til denne procedure er manglen på randomiserede kliniske forsøg og heterogeniteten af ​​de forskellige fase II undersøgelser, der er udført, hvilket resulterede i en mangel på videnskabelig evidens niveau I-II. Desuden har fundet af høje rater af den relaterede sygelighed og dødelighed udelukket brugen af ​​denne procedure til mange patienter med peritoneal sygdom.

Det primære formål med dette forsøg er derfor at vurdere, om brugen af ​​CRS i kombination med HIPEC er i stand til at give en effektiv fordel med hensyn til overlevelse sammenlignet med det eksklusive optimale CRS, hos platinfølsomme tilbagevendende EOC-patienter, som potentielt kan gennemgå fuldstændig cytoreduktion på basis af den præ- og intraoperative evaluering.