Chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) nella recidiva del cancro ovarico (HORSE)

Tra le neoplasie dell'apparato genitale femminile, il carcinoma ovarico è il secondo tumore più diffuso dopo il tumore dell'endometrio, ma il più letale, rappresentando la quinta causa di morte tra le donne nei paesi industrializzati. Si tratta per la maggior parte di tumori epiteliali (>70%), che esordiscono con vaghi sintomi gastrointestinali, malessere generale, gonfiore addominale, perdita di peso e affaticamento. A causa della non specificità dei sintomi e della presentazione spesso tardiva, circa il 70% della diagnosi viene fatta in uno stadio avanzato di malattia (IIIC). Negli ultimi due decenni è stato ottenuto solo un modesto miglioramento della sopravvivenza. Inoltre, anche dopo una citoriduzione ottimale seguita da chemioterapia adiuvante a base di platino e taxano, che attualmente è lo standard per questo tipo di malattia, la maggior parte dei pazienti con malattia in stadio III ha sviluppato una recidiva.

Razionale di HIPEC nel carcinoma ovarico ricorrente: la citoriduzione. Contrariamente a quanto accade nella malattia primaria non è ancora chiaro quale sia il trattamento standard nel carcinoma ovarico epiteliale ricorrente (EOC).

I pazienti che manifestano una recidiva entro 6 mesi dalla fine della chemioterapia di prima linea sono considerati resistenti al platino e hanno presentato domanda per un trattamento di salvataggio con farmaci di seconda linea con bassi tassi di risposta e scarsa sopravvivenza. I pazienti che recidivano dopo 6 mesi sono considerati platino-sensibili e, quindi, soggetti a un nuovo trattamento chemioterapico con un composto a base di platino eventualmente in combinazione con paclitaxel (re-challenge). In questi pazienti è possibile ottenere un tasso di risposta clinica simile al trattamento primario, con una sopravvivenza mediana riportata tra 12 e 24 mesi. Recentemente la chirurgia ha affermato un ruolo importante non solo nel trattamento primario ma anche nelle recidive di carcinoma ovarico chemiosensibile. Una meta-analisi dei pazienti del 2019 ha dimostrato che l'ottenimento di una citoriduzione secondaria ottimale è indipendentemente correlata alla sopravvivenza (OS) dopo la recidiva. Tuttavia, un recente Cochrane, ha dimostrato che, dagli studi oggi disponibili, non è possibile sostanziare una differenza di prognosi tra il trattamento chemioterapico esclusivo e l'associazione della chirurgia con la chemioterapia adiuvante.

I risultati dello studio multicentrico DESKTOP I mostrano che, anche in presenza di carcinomatosi peritoneale, la sopravvivenza a 2 anni migliora se si ottiene una citoriduzione ottimale.

Razionale dell'HIPEC nel carcinoma ovarico ricorrente: chemioterapia intraperitoneale Molte pazienti sottoposte a citoriduzione ottimale possono trarre beneficio dalla chemioterapia adiuvante somministrata per via intraperitoneale (IP). Diversi studi randomizzati hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza associato alla chemioterapia IP a base di platino come terapia adiuvante di prima linea dopo una citoriduzione ottimale, sebbene non sia ancora chiaro quali pazienti potrebbero trarne maggior beneficio, o quale sarebbe il miglior farmaco, la sua dose o il giusto numero di cicli. La terapia IP adiuvante, tuttavia, sembra avere più effetti collaterali rispetto alla terapia endovenosa (IV) e di conseguenza un peggioramento della qualità della vita (QOL).

Uso razionale dell'HIPEC nel carcinoma ovarico ricorrente: l'ipertermia L'associazione dell'ipertermia più chemioterapia alla chirurgia ha basato il suo razionale sull'effetto citotossico dell'ipertermia, che provoca non solo una rottura delle membrane cellulari per denaturazione proteica (effetto diretto), ma anche un aumento della permeabilità di nuovi vasi e compromissione dei complessi proteici del recettore (effetto indiretto). La sensibilità dei tumori solidi all'ipertermia è probabilmente legata alla creazione di un microambiente con basso pH, bassa tensione di ossigeno, bassi livelli di glucosio in risposta all'alta temperatura. L'inattivazione delle cellule tumorali è dipendente dal tempo e dalla temperatura e inizia a 40-41°C. Dati sperimentali mostrano che le linee cellulari tumorali umane sono più sensibili a una moderata ipertermia (41-42°C).

Inoltre, la capacità dei suoi agenti chemioterapici citotossici, tra cui mitomicina C, doxorubicina, cisplatino e oxaliplatino, è potenziata dall'ipertermia stessa.

Citoriduzione secondaria (CRS), HIPEC e carcinoma ovarico Fin dalla sua prima apparizione nel 1980, l'HIPEC associato alla chirurgia ha avuto un ruolo sempre più importante nel trattamento di diversi tipi di tumore con disseminazione peritoneale.

Il razionale di questo approccio terapeutico si basa sul raggiungimento di concentrazioni di farmaco più elevate a contatto con la superficie peritoneale con concentrazioni sistemiche più basse, con conseguente diminuzione della tossicità sistemica del trattamento. L'aggiunta di ipertermia si è dimostrata in grado di avere un effetto citotossico sulle cellule tumorali direttamente e indirettamente, e un effetto sinergico con diversi agenti citotossici.

Due studi recenti che hanno incluso popolazioni eterogenee di pazienti con EOC hanno dimostrato che l'uso dell'HIPEC in associazione con CRS è seguito da una sopravvivenza globale (OS) di tre anni dopo la recidiva che varia tra il 20-63%. I dati di uno studio che ha avuto luogo presso questa istituzione ed è stato recentemente pubblicato sull'uso di pazienti EOC ricorrenti sensibili al platino HIPEC, hanno mostrato un intervallo libero da malattia mediano (PFS) e un'OS rispettivamente di 24 e 38 mesi, con una stima di PFS e OS a 3 anni rispettivamente del 44% e del 92%. Questi dati non solo confermano quelli precedentemente riportati in letteratura, ma sono più significativi, probabilmente a causa della popolazione altamente selezionata, una caratteristica che contrasta con l'ampia eterogeneità della maggior parte degli altri studi finora effettuati.

Infatti, come dimostrato dalla meta-analisi di Bristow et al, la sopravvivenza mediana dopo recidiva nello stesso gruppo di pazienti trattati con CRS e sola chemioterapia adiuvante standard era di 30,3 mesi. Questa differenza di sopravvivenza rispetto a quella del nostro studio potrebbe essere giustificata dall'aumento del tasso di citoriduzione ottimale ottenuto nel nostro Istituto (95,3% vs. 52,2%).

Inoltre, sulla base dei criteri sviluppati da Markman, secondo cui qualsiasi trattamento di seconda linea dopo la recidiva che raggiunge una PFS simile o paragonabile a quella dopo la malattia primaria è considerato efficace, i nostri dati mostrano un beneficio aggiuntivo ottenuto dall'HIPEC. Nella casistica di pazienti sottoposti a CRS + HIPEC presso questa Istituzione, infatti, la PFS mediana dopo malattia primaria era sostanzialmente uguale a quella dopo recidiva con valori rispettivamente di 25 e 24 mesi (p = ns). Pertanto il trattamento con CRS associato a HIPEC in pazienti con EOC ricorrenti platino-sensibili sembrerebbe offrire le stesse opportunità in termini di prognosi rispetto al trattamento primario.

Per quanto riguarda le complicanze legate a questa procedura, gli studi completati presso il nostro Istituto, hanno mostrato tassi di morbilità e mortalità intorno al 35% e 0%, in linea con i dati presentati dalla recente revisione (12 - 52% e 0,9-5,8% rispettivamente), che sono tuttavia più eterogenei a causa delle differenze tra gli studi considerati. Inoltre, l'analisi suddivisa in due blocchi per anno di esecuzione della procedura, ha dimostrato una significativa riduzione della percentuale di complicanze (fino al 26,7%) con una differenza statisticamente significativa.

Attualmente, nonostante la presenza di un forte razionale biologico e farmacologico e l'applicazione di oltre 10 anni in EOC, l'uso di HIPEC nella pratica clinica continua a ricevere recensioni contrastanti. Il limite alla fiducia in questa procedura è la mancanza di studi clinici randomizzati e l'eterogeneità dei diversi studi di fase II condotti, che ha determinato una mancanza di evidenza scientifica di livello I-II. Inoltre, il riscontro di alti tassi di morbilità e mortalità correlate, ha precluso l'utilizzo di questa procedura a molti pazienti con malattia peritoneale.

L'obiettivo primario di questo studio è quindi valutare se l'uso della CRS in combinazione con HIPEC sia in grado di offrire un effettivo vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto all'esclusiva CRS ottimale, in pazienti EOC ricorrenti platino-sensibili, che potenzialmente potrebbero essere sottoposte a completa citoriduzione sulla base della valutazione pre e intraoperatoria.