Hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) beim Wiederauftreten von Eierstockkrebs (HORSE)

Unter den bösartigen Erkrankungen des weiblichen Genitaltrakts ist Eierstockkrebs nach dem Endometriumtumor die zweithäufigste, aber umso tödlichere Krebserkrankung, die in den Industrieländern die fünfthäufigste Todesursache bei Frauen darstellt. Meist handelt es sich dabei um epitheliale Tumoren (>70 %), die mit unklaren Magen-Darm-Symptomen, allgemeinem Unwohlsein, Blähungen, Gewichtsverlust und Müdigkeit beginnen. Aufgrund der Unspezifität der Symptome und der oft späten Präsentation werden etwa 70 % der Diagnosen in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (IIIC) gestellt. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde nur eine bescheidene Verbesserung des Überlebens erreicht. Selbst nach optimaler Zytoreduktion gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie auf Basis von Platin und Taxan, die derzeit der Standard für diese Art von Erkrankung ist, entwickelten die meisten Patienten im Stadium III der Erkrankung ein Rezidiv.

Begründung von HIPEC bei rezidivierendem Eierstockkrebs: die Zytoreduktion. Im Gegensatz zu dem, was bei der Primärerkrankung passiert, ist noch nicht klar, was die Standardbehandlung bei rezidivierendem epithelialen Ovarialkarzinom (EOC) ist.

Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Erstlinien-Chemotherapie ein Rezidiv erleiden, gelten als platinresistent und haben eine Salvage-Behandlung mit Zweitlinien-Medikamenten mit niedrigen Ansprechraten und schlechtem Überleben beantragt. Patienten, die nach 6 Monaten erneut auftreten, gelten als platinsensitiv und müssen daher einer neuen Chemotherapiebehandlung mit einer Platinverbindung, möglicherweise in Kombination mit Paclitaxel (Re-Challenge), unterzogen werden. Bei diesen Patienten ist es möglich, eine ähnliche klinische Ansprechrate wie bei der Primärbehandlung zu erreichen, wobei die mediane Überlebenszeit zwischen 12 und 24 Monaten liegt. Kürzlich bestätigte die Chirurgie eine wichtige Rolle nicht nur in der Primärbehandlung, sondern auch bei rezidivierendem chemosensitivem Eierstockkrebs. Eine Metaanalyse von 2019 Patienten hat gezeigt, dass das Erreichen einer optimalen sekundären Zytoreduktion unabhängig mit dem Überleben (OS) nach einem Rezidiv korreliert. Eine kürzlich erschienene Studie von Cochrane zeigte jedoch, dass es aus den heute verfügbaren Studien nicht möglich ist, einen Unterschied in der Prognose zwischen der ausschließlichen Chemotherapiebehandlung und der Assoziation einer Operation mit einer adjuvanten Chemotherapie zu belegen.

Die Ergebnisse der multizentrischen Studie DESKTOP I zeigen, dass sich auch bei Vorliegen einer Peritonealkarzinose das 2-Jahres-Überleben verbessert, wenn eine optimale Zytoreduktion erreicht wird.

Begründung von HIPEC bei rezidivierendem Ovarialkarzinom: intraperitoneale Chemotherapie Viele Patientinnen, die sich einer optimalen Zytoreduktion unterziehen, können von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren, die intraperitoneal (IP) verabreicht wird. Mehrere randomisierte Studien haben ein verbessertes Überleben im Zusammenhang mit einer IP-Chemotherapie auf Platinbasis als adjuvante Erstlinientherapie nach optimaler Zytoreduktion gezeigt, obwohl noch unklar ist, welche Patienten am meisten profitieren könnten oder welches das beste Medikament, seine Dosis oder die richtige Anzahl wäre Fahrräder. Die adjuvante IP-Therapie scheint jedoch mehr Nebenwirkungen zu haben als die intravenöse Therapie (IV) und folglich eine Verschlechterung der Lebensqualität (QOL).

Rationeller Einsatz von HIPEC bei rezidivierendem Ovarialkarzinom: Hyperthermie Die Assoziation von Hyperthermie plus Chemotherapie mit der Operation beruhte rationell auf der zytotoxischen Wirkung der Hyperthermie, die nicht nur einen Riss von Zellmembranen aufgrund von Proteindenaturierung (direkte Wirkung) verursacht, sondern auch eine Erhöhung der Durchlässigkeit neuer Gefäße und Beeinträchtigung von Rezeptorproteinkomplexen (indirekte Wirkung). Die Empfindlichkeit der soliden Tumore gegenüber Hyperthermie hängt wahrscheinlich mit der Schaffung einer Mikroumgebung mit niedrigem pH-Wert, niedriger Sauerstoffspannung und niedrigen Glukosespiegeln als Reaktion auf hohe Temperaturen zusammen. Die Inaktivierung von Tumorzellen ist zeit- und temperaturabhängig und beginnt bei 40–41 °C. Experimentelle Daten zeigen, dass menschliche Tumorzelllinien empfindlicher auf eine moderate Hyperthermie (41–42 °C) reagieren.

Darüber hinaus wird die Fähigkeit seiner zytotoxischen Chemotherapeutika, einschließlich Mitomycin C, Doxorubicin, Cisplatin und Oxaliplatin, durch die Hyperthermie selbst verstärkt.

Sekundäre Zytoreduktion (CRS), HIPEC und Eierstockkrebs Seit ihrem ersten Auftreten im Jahr 1980 hat die HIPEC in Verbindung mit Operationen eine zunehmend wichtige Rolle bei der Behandlung verschiedener Krebsarten mit peritonealer Streuung gespielt.

Die Begründung für diesen therapeutischen Ansatz basiert auf dem Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen in Kontakt mit der Peritonealoberfläche mit niedrigeren systemischen Konzentrationen, was zu einer Verringerung der systemischen Toxizität der Behandlung führt. Es zeigte sich, dass der Zusatz von Hyperthermie direkt und indirekt eine zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen haben kann und eine synergistische Wirkung mit mehreren zytotoxischen Mitteln hat.

Zwei kürzlich durchgeführte Studien mit heterogenen Populationen von Patienten mit EOC haben gezeigt, dass die Verwendung des HIPEC in Verbindung mit CRS zu einem Gesamtüberleben (OS) von drei Jahren nach dem Rezidiv führt, das zwischen 20 und 63 % variiert. Daten aus einer Studie, die an dieser Institution durchgeführt und kürzlich veröffentlicht wurde, über die Verwendung von HIPEC-Platin-empfindlichen rezidivierenden EOC-Patienten zeigten ein mittleres krankheitsfreies Intervall (PFS) und OS von 24 bzw. 38 Monaten mit einem geschätzten PFS und OS nach 3 Jahren von 44 % bzw. 92 %. Diese Daten bestätigen nicht nur die zuvor in der Literatur berichteten, sondern sind signifikanter, wahrscheinlich aufgrund der hochselektierten Population, eine Eigenschaft, die im Gegensatz zu der großen Heterogenität der meisten anderen Studien steht, die bisher durchgeführt wurden.

Wie die Metaanalyse von Bristow et al. gezeigt hat, betrug die mediane Überlebenszeit nach einem Rezidiv in der gleichen Gruppe von Patienten, die mit CRS und adjuvanter Standardchemotherapie allein behandelt wurden, 30,3 Monate. Dieser Unterschied in der Überlebenszeit im Vergleich zu unserer Studie könnte durch die erhöhte Rate an optimaler Zytoreduktion gerechtfertigt sein, die in unserer Einrichtung erreicht wurde (95,3 % vs. 52,2 %).

Darüber hinaus zeigen unsere Daten auf der Grundlage der von Markman entwickelten Kriterien, dass jede Zweitlinienbehandlung nach einem Rezidiv, die ein ähnliches oder vergleichbares PFS wie nach der Primärerkrankung erreicht, als wirksam angesehen wird, einen zusätzlichen Nutzen, der durch HIPEC erzielt wird. In der Reihe der Patienten, die sich in dieser Einrichtung einer CRS + HIPEC unterzogen, war das mediane PFS nach der Primärerkrankung im Wesentlichen gleich dem nach dem Rezidiv mit Werten von 25 bzw. 24 Monaten (p = ns). Daher scheint die Behandlung mit CRS in Verbindung mit HIPEC bei platinsensitiven rezidivierenden EOC-Patienten die gleichen Chancen in Bezug auf die Prognose zu bieten wie die Primärbehandlung.

In Bezug auf die mit diesem Verfahren verbundenen Komplikationen zeigten die an unserer Einrichtung durchgeführten Studien Morbiditäts- und Mortalitätsraten von etwa 35 % und 0 %, was mit den Daten übereinstimmt, die in einer kürzlich durchgeführten Überprüfung vorgelegt wurden (12–52 % und 0,9–5,8 % bzw.), die jedoch aufgrund von Unterschieden zwischen den betrachteten Studien heterogener sind. Darüber hinaus hat die Analyse, die in zwei Blöcke pro Durchführungsjahr des Verfahrens unterteilt ist, eine signifikante Verringerung des Prozentsatzes von Komplikationen (bis zu 26,7%) mit einem statistisch signifikanten Unterschied gezeigt.

Trotz des Vorhandenseins einer starken biologischen und pharmakologischen Begründung und der über 10-jährigen Anwendung in der EOC erhält die Verwendung von HIPEC in der klinischen Praxis derzeit weiterhin gemischte Kritiken. Die Grenze des Vertrauens in dieses Verfahren ist das Fehlen randomisierter klinischer Studien und die Heterogenität der verschiedenen durchgeführten Phase-II-Studien, was zu einem Mangel an wissenschaftlicher Evidenz der Stufe I-II führte. Darüber hinaus hat die Feststellung hoher Raten der damit verbundenen Morbidität und Mortalität die Anwendung dieses Verfahrens bei vielen Patienten mit Peritonealerkrankung ausgeschlossen.

Das primäre Ziel dieser Studie ist daher die Bewertung, ob die Verwendung von CRS in Kombination mit HIPEC bei platinsensitiven rezidivierenden EOC-Patienten, die möglicherweise vollständig unterzogen werden könnten, einen effektiven Vorteil in Bezug auf das Überleben im Vergleich zum ausschließlich optimalen CRS bieten kann Zytoreduktion auf Basis der prä- und intraoperativen Evaluation.