メラトニン分泌に対するクバンの効果

背景: フェニルケトン尿症 (PKU) は、フェニルアラニン (Phe) 分解の重要な酵素の 1 つが欠落していることが原因の遺伝的状態です。 不足している酵素はフェニルアラニンヒドロキシラーゼ (PAH) です。 この酵素が欠乏しているため、血漿Pheは他の血漿アミノ酸と比較して非常に上昇しています。 この異常な比率、すなわち、Phe と共通のトランスポーター LAT1 を介して神経伝達物質の前駆体として脳に輸送される他の大きな中性アミノ酸 (LNAA) のそれぞれは、PKU 患者の神経伝達物質欠乏症に寄与する可能性があります。 Phe の摂取を制限しない患者は、精神遅滞および神経心理学的障害を発症します。 PKU の治療は、歴史的に、タンパク質制限を意味する Phe 摂取の制限に限定されてきました。

FDA は最近、BioMarin Pharmaceutical Inc. が PKU 患者向けに製造したテトラヒドロビオプテリン (BH4) の合成形態である新しい医薬品 Kuvan を承認しました。 Kuvan は、PAH、チロシンヒドロキシラーゼ、およびトリプトファンヒドロキシラーゼの補因子です。 PKU の患者は通常、Kuvan の 1 か月にわたる試験を受けて、この薬に反応するかどうかを判断します。これは、血中フェニルアラニンが 30% 以上低下することを意味します。 レスポンダーでない人は通常、Kuvan を継続しませんが、最近の研究 (HS 08-00147) では、Kuvan レスポンダーではない古典的な PKU 患者が不適応行動の改善を示したことを示しており、血液を減らすことなく CNS システムでの Kuvan のいくつかの効果を示唆しています。フェニルアラニン濃度（Moseley et al、準備中の原稿）。 血中 Phe レベルが低く、Kuvan に反応しなかった 7 人の被験者は、6 か月後に血中チロシンが有意に増加しました (p=0.015)。 12か月でのVineland Internalizingおよび全体的な不適応行動指数の改善とともに（それぞれp = 0.032および0.049）。 Kaufman は、20 mg/kg/日の用量で Kuvan が CSF BH4 レベルを増加させたと報告しました (1)。 これらの観察に基づいて、Kuvan は神経伝達物質の代謝に何らかの影響を与える可能性があります。

医療用食品としての大型中性アミノ酸 (LNAA) の補給は、ヨーロッパで過去 25 年間使用されており、PKU 患者の治療に有効であると考えられています。 シンデラーらによる記事で。 (2) 16 人 (男性 7 人、女性 9 人、年齢 11 歳から 45 歳) が、4 週間のウォッシュ アウトと 4 週間の 2 週間の段階 (フェニルアラニン制限食、LNAA あり/なし、および食事なし) からなる研究に参加しました。フェニルアラニン制限食およびLNAAの有無にかかわらず）。 記事では特定の悪影響は報告されていません。 過去に、PKU の治療のための大規模な中性アミノ酸療法が行われました (3)。 LNAA は主に、標準的な phe-restricted ダイエットを順守できない青年および成人に使用されます。 LNAA 治療は、他の特別なフォーミュラと同様に、PKU 患者に対して承認されています。 私たちの以前の研究では、対照と比較して夜間のメラトニン分泌が低く、尿中ドーパミンが減少していることから明らかなように、脳内のセロトニンの欠乏が実証されており、LNAAの補給はこれらのマーカーを改善しますが、正常化はしません.

理論的根拠: PKU 患者は、異常な phe/チロシンおよび phe/トリプトファン比のため、脳組織レベルでチロシンおよびトリプトファンが不足していると考えられています。 以前の研究では、PKU患者の脳脊髄液中のセロトニンレベルが低いことが示され、トリプトファンの補給後にいくらかの改善が観察されました(4)。 私たちの以前の研究では、脳組織におけるトリプトファンの欠乏は、夜間のメラトニン分泌の低下と、メラトニンの安定な代謝産物である 6-スルファトキシメラトニンによって示されることが示唆されました (5)。 LNAAの補給により、メラトニン分泌がいくらか改善されましたが、LNAAでPKUを使用した患者のメラトニン分泌は、対照群よりも依然として有意に低かった. Kuvanの補給は、脳のチロシンおよびトリプトファンヒドロキシラーゼを活性化する可能性があり(6)、夜間のメラトニン分泌および尿中のメラトニンおよびドーパミン濃度の改善をもたらします. LNAAを補充することにより、神経伝達物質前駆体アミノ酸の量が脳に輸送され、Kuvanによる活性化された脳のチロシンとトリプトファンヒドロキシラーゼがこれらの前駆体に作用して、神経伝達物質、すなわちセロトニンとドーパミンを生成します. これらの相乗効果は、メラトニンとドーパミンのレベルをコントロールレベルに近づける可能性があります.

研究の目的: LNAA のみ、Kuvan のみ、および Kuvan と LNAA で治療された PKU 患者のセロトニンとドーパミンを含む神経伝達物質の代謝の改善の科学的証拠を示すこと。

目的: この研究者主導の研究には 3 つの目的があります。 (2) PKU 患者の神経伝達物質代謝の改善における LNAA 補給と Kuvan 療法の相乗効果を実証すること。 (3) これらのパイロット研究の結果により、さらなる研究が必要であることが示された場合、これらの介入のより大規模な多施設試験を設計するために必要なパイロット情報を収集すること。

研究方法論: この研究は、PKU の成人患者を対象に、4 週間の 4 つのフェーズで実施されます。 ）。 Kuvan サプリメントは、20 mg/kg/日を提供するように調整されます。 LNAA 療法は製造元の指示に従って調整されます (LNAA の錠剤の合計は 1/2 X BW kg です)。 各フェーズの最終日に、被験者は USC 大学病院の CTU で一晩約 14 ～ 18 時間滞在します。 血液検体は、午後 7 時から午前 7 時まで 2 時間ごとに収集されます。 最初の排尿は退院日に収集されます (患者は午後 11 時に尿を排尿するように求められ、最初の排尿が収集されます)。

試験期間中、生理食塩水が固定されたIVラインを通して、赤いトップチューブ(5ml)に血液を採取する。 IVラインを通して適度に太い末梢静脈に血液を集めることにより、溶血を避けてください。 血液を室温（18～28℃）で45分間放置して凝固させ、光（薄暗い閃光または100ルクス未満の黄色光）から保護する。 血清を採取し、血漿メラトニンおよび血漿アミノ酸の分析に供するまで-20℃で保存する。 尿 20 ml の最初の排尿サンプルを 2 本のプレーン チューブに収集し (各チューブあたり 10 ml)、ドーパミンおよび 6-スルファトキシメラトニンの分析を受けるまで冷凍庫 (-20 C) に保存します。

これは非盲検試験です。 4週間の4つの段階すべてで、被験者はタンパク質制限食を続けます。 LNAA 錠剤は医薬品とは見なされませんが、医療用食品のカテゴリーに属します。例としては、低タンパク食品が挙げられます。 LNAA 錠剤は、LNAA メーカー (Applied Nutrition) から提供されます。 Kuvan は朝食とともに経口摂取され、LNAA 錠剤は 1 日 3 回食事とともに摂取されます。