Virkninger af Kuvan på Melatonin-sekretion

Baggrund: Phenylketonuri (PKU) er en genetisk tilstand, der skyldes manglende en af ​​de vigtigste enzymer ved phenylalanin (Phe) nedbrydning. Det manglende enzym er phenylalanin hydroxylase (PAH). På grund af enzymmangel er plasma Phe meget forhøjet sammenlignet med andre plasmaaminosyrer. Dette unormale forhold, dvs. Phe vs. hver af de andre store neutrale aminosyrer (LNAA), som transporteres ind i hjernen som forstadier til neurotransmittere gennem den fælles transportør LAT1, vil sandsynligvis bidrage til neurotransmittermangler hos individer med PKU. Patienter, der ikke begrænser Phe-indtaget, udvikler mental retardering og neuropsykologiske lidelser. Behandling af PKU har historisk været begrænset til begrænsning af Phe-indtag, hvilket betyder proteinbegrænsning.

FDA godkendte for nylig en ny medicin, Kuvan, en syntetisk form for tetrahydrobiopterin (BH4) fremstillet af BioMarin Pharmaceutical Inc., til patienter med PKU. Kuvan er en cofaktor for PAH, tyrosinhydroxylase og tryptophanhydroxylase. Patienter med PKU gennemgår typisk et månedlangt forsøg med Kuvan for at afgøre, om de reagerer på lægemidlet, hvilket betyder, at phenylalanin i blodet falder med mere end 30 procent. De, der ikke reagerer, fortsætter normalt ikke med Kuvan, men vores nylige undersøgelse (HS 08-00147) viste, at klassiske PKU-patienter, som ikke reagerer på Kuvan, viste forbedring i deres utilpassede adfærd, hvilket tyder på nogle virkninger af Kuvan i CNS-systemet uden at reducere blodet. phenylalaninkoncentrationer (Moseley et al., manuskript under udarbejdelse). Syv forsøgspersoner, der ikke reagerede på Kuvan med lavere Phe-niveauer i blodet, havde signifikante stigninger i tyrosin i blodet efter 6 måneder (p=0,015), sammen med forbedringer i Vineland internaliserende og overordnede maladaptive adfærdsindekser efter 12 måneder (hhv. p=0,032 og 0,049). Kaufman rapporterede, at Kuvan ved en dosis på 20 mg/kg/dag øgede CSF BH4-niveauer (1). Baseret på disse observationer er det sandsynligt, at Kuvan har nogle virkninger på neurotransmittermetabolismen.

Tilskud af store neutrale aminosyrer (LNAA) som medicinsk fødevare er blevet brugt i Europa i de sidste 25 år, og det menes at være effektivt til behandling af patienter med PKU. I artiklen af ​​Shindeler et al. (2), 16 individer (7 mænd og 9 kvinder; i alderen 11-45 år) deltog i undersøgelsen, som bestod af 4 ugers udvaskning og 4 to-ugers stadier (på phenylalanin begrænset diæt og med/uden LNAA, og på ingen phenylalanin begrænset diæt og med/uden LNAA). Ingen specifikke bivirkninger er rapporteret i artiklen. Stor neutral aminosyrebehandling til behandling af PKU er tidligere blevet udført (3). LNAA bruges primært til teenagere og voksne, der ikke kan overholde den standard phe-begrænsede diæt. LNAA-behandling er blevet godkendt til PKU-patienter ligesom andre specielle formler. Vores tidligere undersøgelser har påvist mangel på serotonin i hjernen, som det fremgår af lav natlig melatoninsekretion og reduceret urindopamin sammenlignet med kontroller, og at tilskud med LNAA forbedrer, men normaliserer ikke disse markører.

Begrundelse: Patienter med PKU menes at have mangel på tyrosin og tryptofan i hjernevævsniveauet på grund af de unormale phe/tyrosin- og phe/tryptophan-forhold. Tidligere undersøgelser viste lave serotoninniveauer i cerebrospinalvæske hos PKU-individer, og der blev observeret en vis forbedring efter tryptofantilskud (4). Vores tidligere undersøgelse antydede, at mangel på tryptofan i hjernevævet blev påvist ved lav natlig melatoninsekretion og 6-sulfatoxymelatonin, som er en stabil metabolit af melatonin (5). LNAA-tilskud resulterede i en vis forbedring af melatoninsekretionen, dog var melatoninsekretionen hos patienter med PKU på LNAA stadig signifikant lavere end kontrolgruppen. Tilskud af Kuvan kan aktivere hjernens tyrosin- og tryptophan-hydroxylaser (6), hvilket resulterer i forbedring af natlig melatoninsekretion og urinmelatonin- og dopaminkoncentrationer. Ved at supplere LNAA vil øget mængde af neurotransmitter precursor aminosyrer blive transporteret ind i hjernen, og aktiverede hjernetyrosin og tryptophan hydroxylaser af Kuvan vil virke på disse precursorer til at producere neurotransmittere, dvs. serotonin og dopamin. Disse synergistiske virkninger kan øge melatonin- og dopaminniveauerne til tættere på kontrolniveauerne.

Undersøgelsens formål: At vise videnskabeligt bevis på forbedring af metabolismen af ​​neurotransmittere, herunder serotonin og dopamin, hos patienter med PKU behandlet med kun LNAA, kun Kuvan og Kuvan og LNAA.

Formål: Dette investigator-initierede studie har tre formål: (1) At evaluere, om tetrahydrobiopterin (Kuvan) tilskud har gavnlige virkninger på melatoninsekretion og urindopaminniveauer hos individer med PKU, når de er og ikke behandles med store neutrale aminosyrer; (2) At demonstrere synergistiske virkninger af LNAA-tilskud og Kuvan-terapi til forbedring af neurotransmittermetabolisme hos personer med PKU; og (3) For at indsamle pilotoplysninger, der er nødvendige for at designe et større multicenterforsøg med disse interventioner, hvis resultaterne af disse pilotundersøgelser viser, at yderligere undersøgelse er berettiget.

Undersøgelsesmetodologi: Denne undersøgelse vil blive udført på voksne patienter med PKU i fire 4-ugers faser: fase I (stor neutral aminosyre/LNAA), fase II (udvaskning), fase III (kun Kuvan) og fase IV (Kuvan og LNAA) ). Kuvan-tilskud vil blive justeret til at give 20 mg/kg/dag. LNAA-terapi er tilpasset producentens anvisninger (det samlede antal tabletter af LNAA er 1/2 X BW kg). På den sidste dag i hver fase vil forsøgspersoner blive cirka 14 til 18 timer natten over på CTU på USC University Hospital. Blodprøver vil blive udtaget hver anden time fra kl. 19.00 til kl. 07.00. Den første tomme urin vil blive opsamlet på udskrivelsesdagen (patienterne vil blive bedt om at tømme urinen kl. 23.00, og den første tomme urin vil blive opsamlet).

Blod vil blive opsamlet i et rødt toprør (5 ml) gennem en IV-slange, som er saltvandslåst i undersøgelsesperioden. Undgå hæmolyse ved at opsamle blod gennem en IV-slange ind i en rimelig stor perifer vene. Blodet efterlades til at størkne i 45 minutter ved stuetemperatur (18-28 C) og beskyttet mod lys (et svagt blitzlys eller et gult lys < 100 lux). Serum vil blive opsamlet og opbevaret ved -20 C, indtil de underkastes analyse for plasmamelatonin og plasmaaminosyrer. Urin 20 ml første tomrumsprøve vil blive opsamlet i to almindelige rør (10 ml pr. hvert rør) og opbevaret i en dyb fryser (-20 C), indtil den udsættes for analyse for dopamin og 6-sulfatoxymelatonin.

Dette er en åben undersøgelse. Under alle fire 4-ugers faser vil forsøgspersonerne forblive på deres protein-begrænsede diæt. LNAA-tabletter betragtes ikke som et lægemiddel, men er under kategorien medicinske fødevarer; eksempler omfatter fødevarer med lavt proteinindhold. LNAA-tabletter vil blive leveret af LNAA-producenten (Applied Nutrition). Kuvan vil blive indtaget oralt med morgenmad, og LNAA-tabletter vil blive taget sammen med måltider tre gange dagligt.