Kuvanin vaikutukset melatoniinin eritykseen

Tausta: Fenyyliketonuria (PKU) on geneettinen tila, joka johtuu siitä, että yksi fenyylialaniinin (Phe) hajoamisen avainentsyymeistä puuttuu. Puuttuva entsyymi on fenyylialaniinihydroksylaasi (PAH). Entsyymin puutteesta johtuen plasman Phe on erittäin kohonnut muihin plasman aminohappoihin verrattuna. Tämä epänormaali suhde eli Phe vs. jokainen muu suuri neutraali aminohappo (LNAA), jotka kuljetetaan aivoihin välittäjäaineiden esiasteena yhteisen kuljettajan LAT1:n kautta, myötävaikuttaa todennäköisesti välittäjäaineiden puutteisiin yksilöillä, joilla on PKU. Potilaille, jotka eivät rajoita Phe:n saantia, kehittyy kehitysvammaisuutta ja neuropsykologisia häiriöitä. PKU:n hoito on historiallisesti rajoittunut Phe:n saannin rajoittamiseen, mikä tarkoittaa proteiinin rajoittamista.

FDA hyväksyi äskettäin uuden lääkkeen Kuvanin, BioMarin Pharmaceutical Inc:n valmistaman tetrahydrobiopteriinin (BH4) synteettisen muodon PKU-potilaille. Kuvan on PAH:n, tyrosiinihydroksylaasin ja tryptofaanihydroksylaasin kofaktori. Potilaat, joilla on PKU, käyvät yleensä läpi kuukauden mittaisen Kuvan-tutkimuksen sen selvittämiseksi, reagoivatko he lääkkeeseen, mikä tarkoittaa, että veren fenyylialaniini laskee yli 30 prosenttia. Ne, jotka eivät ole saaneet hoitovastetta, eivät yleensä jatka Kuvan käyttöä, mutta äskettäinen tutkimuksemme (HS 08-00147) osoitti, että klassisilla PKU-potilailla, jotka eivät ole reagoineet Kuvan-hoitoon, havaittiin parantumista huonosti mukautuvassa käyttäytymisessä, mikä viittaa joihinkin Kuvanin vaikutuksiin keskushermostossa ilman verenkiertoa alentamatta. fenyylialaniinipitoisuudet (Moseley et ai, käsikirjoitus valmisteilla). Seitsemällä koehenkilöllä, jotka eivät reagoineet Kuvan-hoitoon alhaisemmilla veren Phe-tasoilla, veren tyrosiinipitoisuus nousi merkittävästi kuuden kuukauden jälkeen (p=0,015), sekä Vinelandin sisäistämisindeksin ja yleisen epäasianmukaisen käyttäytymisen indeksien parantuminen 12 kuukauden kohdalla (p = 0,032 ja 0,049). Kaufman raportoi, että Kuvan annoksella 20 mg/kg/vrk nosti CSF:n BH4-tasoja (1). Näiden havaintojen perusteella on todennäköistä, että Kuvanilla on jonkin verran vaikutuksia välittäjäaineiden aineenvaihduntaan.

Suurten neutraalien aminohappojen (LNAA) täydennystä lääkinnällisenä ruoana on käytetty Euroopassa viimeiset 25 vuotta, ja sen uskotaan olevan tehokas PKU-potilaiden hoidossa. Artikkelissa Shindeler et al. (2), 16 henkilöä (7 miestä ja 9 naista; ikä ​​11-45 vuotta) osallistui tutkimukseen, joka koostui 4 viikon huuhtoutumisvaiheesta ja 4 kahden viikon vaiheesta (rajoitettu fenyylialaniiniruokavalio ja LNAA:n kanssa/ilman, ja ei). fenyylialaniinirajoitettu ruokavalio ja LNAA:n kanssa/ilman). Artikkelissa ei ole raportoitu erityisiä haittavaikutuksia. Laaja neutraali aminohappohoito PKU:n hoitoon on tehty aiemmin (3). LNAA:ta käytetään ensisijaisesti nuorille ja aikuisille, jotka eivät pysty noudattamaan normaalia phe-rajoitettua ruokavaliota. LNAA-hoito on hyväksytty PKU-potilaille kuten muutkin erikoisvalmisteet. Aiemmat tutkimuksemme ovat osoittaneet serotoniinin puutteen aivoissa, mistä on osoituksena alhainen yöllinen melatoniinin eritys ja vähentynyt virtsan dopamiini verrattuna kontrolleihin, ja että LNAA:n lisäys parantaa, mutta ei normalisoi näitä markkereita.

Perustelut: Potilailla, joilla on PKU, uskotaan olevan puutos tyrosiinista ja tryptofaanista aivokudoksen tasolla, koska phe/tyrosiini- ja phe/tryptofaani-suhteet ovat epänormaalit. Aiemmat tutkimukset osoittivat alhaisia ​​serotoniinitasoja aivo-selkäydinnesteessä PKU-henkilöillä, ja jonkin verran parannusta havaittiin tryptofaanilisän jälkeen (4). Aikaisempi tutkimuksemme ehdotti, että tryptofaanin puutos aivokudoksessa osoitti alhaisen yöllisen melatoniinin erityksen ja 6-sulfatoksimelatoniinin, joka on melatoniinin vakaa metaboliitti (5). LNAA-lisä paransi jonkin verran melatoniinin eritystä, mutta melatoniinin eritys potilailla, joilla oli PKU LNAA:lla, oli silti merkittävästi alhaisempi kuin kontrolliryhmässä. Kuvanin täydentäminen voi aktivoida aivojen tyrosiini- ja tryptofaanihydroksylaaseja (6), minkä seurauksena melatoniinin yöllinen eritys sekä virtsan melatoniini- ja dopamiinipitoisuudet paranevat. LNAA:ta täydentämällä aivoihin siirtyy lisääntynyt määrä välittäjäaineiden esiasteaminohappoja ja Kuvanin aktivoimat aivojen tyrosiini- ja tryptofaanihydroksylaasit vaikuttavat näihin prekursoreihin tuottaen välittäjäaineita eli serotoniinia ja dopamiinia. Nämä synergistiset vaikutukset voivat nostaa melatoniini- ja dopamiinitasoja lähemmäksi kontrollitasoja.

Tutkimuksen tavoitteet: Osoittaa tieteellistä näyttöä välittäjäaineiden, mukaan lukien serotoniinin ja dopamiinin, aineenvaihdunnan paranemisesta potilailla, joilla on PKU-hoito vain LNAA:lla, vain Kuvanilla sekä Kuvanilla ja LNAA:lla.

Tavoitteet: Tällä tutkijan aloittamalla tutkimuksella on kolme tavoitetta: (1) Arvioida, onko tetrahydrobiopteriinin (Kuvan) lisäyksellä suotuisia vaikutuksia melatoniinin eritykseen ja virtsan dopamiinitasoihin henkilöillä, joilla on PKU, kun heitä hoidetaan ja ei hoideta suurilla neutraaleilla aminohapoilla; (2) Osoittaa LNAA-lisäyksen ja Kuvan-hoidon synergistiset vaikutukset välittäjäaineiden aineenvaihdunnan parantamisessa yksilöillä, joilla on PKU; ja (3) kerätä pilottitietoja, joita tarvitaan näiden interventioiden laajemman, monikeskustutkimuksen suunnittelemiseksi, jos näiden pilottitutkimusten tulokset osoittavat, että lisätutkimukset ovat perusteltuja.

Tutkimusmenetelmät: Tämä tutkimus suoritetaan aikuispotilailla, joilla on PKU neljässä 4 viikon vaiheessa: faasi I (suuri neutraali aminohappo/LNAA), vaihe II (pesu), vaihe III (vain Kuvan) ja vaihe IV (Kuvan ja LNAA ). Kuvan-lisä säädetään antamaan 20 mg/kg/vrk. LNAA-hoito on säädetty valmistajan ohjeiden mukaan (LNAA-tablettien kokonaispaino on 1/2 X BW kg). Kunkin vaiheen viimeisenä päivänä koehenkilöt yöpyvät noin 14-18 tuntia CTU:ssa USC University Hospitalissa. Verinäytteet otetaan 2 tunnin välein klo 19.00-7.00. Ensimmäinen tyhjä virtsa kerätään kotiutuspäivänä (potilaita pyydetään tyhjentämään virtsa klo 23.00 ja ensimmäinen tyhjä virtsa kerätään).

Veri kerätään punaiseen putkeen (5 ml) IV-letkun kautta, joka on suolaliuoksella lukittu tutkimusjakson aikana. Vältä hemolyysi keräämällä verta IV-linjan kautta kohtuullisen suureen perifeeriseen laskimoon. Veren annetaan hyytyä 45 minuuttia huoneenlämmössä (18-28 C) ja valolta suojattuna (himmeä salamavalo tai keltainen valo < 100 luksia). Seerumi kerätään ja säilytetään -20 C:ssa, kunnes niistä analysoidaan plasman melatoniini ja plasman aminohapot. Virtsan 20 ml:n ensimmäinen tyhjä näyte kerätään kahteen tavalliseen putkeen (10 ml kutakin putkea kohti) ja säilytetään syväpakastimessa (-20 C) dopamiinin ja 6-sulfatoksimelatoniinin analysointiin asti.

Tämä on avoin tutkimus. Kaikkien neljän 4 viikon vaiheen aikana koehenkilöt pysyvät proteiinirajoitteisella ruokavaliollaan. LNAA-tabletteja ei pidetä lääkkeenä, mutta ne kuuluvat lääkinnällisten elintarvikkeiden luokkaan; esimerkkejä ovat vähäproteiiniset ruoat. LNAA-tabletit toimittaa LNAA-valmistaja (Applied Nutrition). Kuvan otetaan suun kautta aamiaisen yhteydessä ja LNAA-tabletit aterioiden yhteydessä kolme kertaa päivässä.