Wirkungen von Kuvan auf die Melatoninsekretion

Hintergrund: Phenylketonurie (PKU) ist eine genetische Erkrankung, bei der eines der Schlüsselenzyme für den Abbau von Phenylalanin (Phe) fehlt. Das fehlende Enzym ist die Phenylalaninhydroxylase (PAH). Aufgrund des Mangels des Enzyms ist Plasma-Phe im Vergleich zu anderen Plasma-Aminosäuren stark erhöht. Dieses abnormale Verhältnis, d. h. Phe zu jeder der anderen großen neutralen Aminosäuren (LNAA), die als Vorläufer von Neurotransmittern durch den gemeinsamen Transporter LAT1 in das Gehirn transportiert werden, trägt wahrscheinlich zu Neurotransmitter-Mangel bei Personen mit PKU bei. Patienten, die die Einnahme von Phe nicht einschränken, entwickeln eine geistige Behinderung und neuropsychologische Störungen. Die Behandlung von PKU war historisch auf die Beschränkung der Phe-Aufnahme beschränkt, was eine Proteinbeschränkung bedeutet.

Die FDA hat kürzlich ein neues Medikament, Kuvan, eine synthetische Form von Tetrahydrobiopterin (BH4), hergestellt von BioMarin Pharmaceutical Inc., für Patienten mit PKU zugelassen. Kuvan ist ein Cofaktor für PAH, Tyrosinhydroxylase und Tryptophanhydroxylase. Patienten mit PKU unterziehen sich in der Regel einer einmonatigen Studie mit Kuvan, um festzustellen, ob sie auf das Medikament ansprechen, was bedeutet, dass der Phenylalaninspiegel im Blut um mehr als 30 Prozent abfällt. Diejenigen, die nicht darauf ansprechen, setzen Kuvan in der Regel nicht fort. Unsere jüngste Studie (HS 08-00147) zeigte jedoch, dass Patienten mit klassischer PKU, die nicht auf Kuvan ansprachen, eine Verbesserung ihres maladaptiven Verhaltens zeigten, was auf einige Wirkungen von Kuvan im ZNS-System hindeutet, ohne das Blut zu reduzieren Phenylalaninkonzentrationen (Moseley et al., Manuskript in Vorbereitung). Sieben Probanden, die auf Kuvan nicht mit niedrigeren Phe-Spiegeln im Blut ansprachen, hatten nach 6 Monaten einen signifikanten Anstieg des Tyrosinspiegels im Blut (p = 0,015), zusammen mit einer Verbesserung des Vineland Internalizing und des Overall Maladaptive Behavior Index nach 12 Monaten (p = 0,032 bzw. 0,049). Kaufman berichtete, dass Kuvan in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag die BH4-Spiegel im Liquor erhöhte (1). Basierend auf diesen Beobachtungen ist es wahrscheinlich, dass Kuvan einige Auswirkungen auf den Neurotransmitterstoffwechsel hat.

Die Supplementierung mit großen neutralen Aminosäuren (LNAA) als medizinische Nahrung wird in Europa seit 25 Jahren verwendet und gilt als wirksam bei der Behandlung von Patienten mit PKU. In dem Artikel von Shindeler et al. (2) nahmen 16 Personen (7 Männer und 9 Frauen; Alter 11 bis 45 Jahre) an der Studie teil, die aus 4 Wochen Auswaschphase und 4 Zwei-Wochen-Phasen (auf Phenylalanin-beschränkter Diät und mit/ohne LNAA und auf Nr phenylalaninreduzierte Diät und mit/ohne LNAA). In dem Artikel werden keine spezifischen Nebenwirkungen berichtet. In der Vergangenheit wurde eine Therapie mit großen neutralen Aminosäuren zur Behandlung von PKU durchgeführt (3). LNAA wird hauptsächlich für Jugendliche und Erwachsene verwendet, die sich nicht an die Standarddiät mit eingeschränktem PH-Wert halten können. Die LNAA-Behandlung wurde für PKU-Patienten ebenso zugelassen wie andere spezielle Formeln. Unsere früheren Studien haben einen Serotoninmangel im Gehirn gezeigt, wie durch eine niedrige nächtliche Melatoninsekretion und reduziertes Dopamin im Urin im Vergleich zu Kontrollen belegt, und dass eine Supplementierung mit LNAA diese Marker verbessert, aber nicht normalisiert.

Begründung: Es wird angenommen, dass Patienten mit PKU aufgrund der anormalen Verhältnisse von Phe/Tyrosin und Phe/Tryptophan einen Mangel an Tyrosin und Tryptophan im Gehirngewebe haben. Frühere Studien zeigten niedrige Serotoninspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit bei PKU-Personen und eine gewisse Verbesserung wurde nach einer Tryptophan-Supplementierung beobachtet (4). Unsere frühere Studie deutete darauf hin, dass ein Mangel an Tryptophan im Gehirngewebe durch eine geringe nächtliche Melatonin-Sekretion und 6-Sulfatoxymelatonin, das ein stabiler Metabolit von Melatonin ist, nachgewiesen wurde (5). Die LNAA-Supplementierung führte zu einer gewissen Verbesserung der Melatoninsekretion, jedoch war die Melatoninsekretion bei Patienten mit PKU unter LNAA immer noch signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe. Die Supplementierung mit Kuvan kann die Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen im Gehirn aktivieren (6), was zu einer Verbesserung der nächtlichen Melatoninsekretion und der Melatonin- und Dopaminkonzentrationen im Urin führt. Durch die Ergänzung von LNAA wird eine erhöhte Menge an Neurotransmitter-Vorläufer-Aminosäuren in das Gehirn transportiert und aktivierte Gehirn-Tyrosin und Tryptophan-Hydroxylasen von Kuvan wirken auf diese Vorläufer, um Neurotransmitter, d. h. Serotonin und Dopamin, zu produzieren. Diese synergistischen Effekte können die Melatonin- und Dopaminspiegel näher an die Kontrollspiegel anheben.

Ziele der Studie: Nachweis wissenschaftlicher Beweise für eine Verbesserung des Metabolismus von Neurotransmittern, einschließlich Serotonin und Dopamin, bei Patienten mit PKU, die nur mit LNAA, nur Kuvan und Kuvan und LNAA behandelt wurden.

Ziele: Diese von Forschern initiierte Studie hat drei Ziele: (1) Bewertung, ob die Supplementierung mit Tetrahydrobiopterin (Kuvan) positive Auswirkungen auf die Melatoninsekretion und die Dopaminspiegel im Urin bei Personen mit PKU hat, wenn sie mit großen neutralen Aminosäuren behandelt werden und nicht; (2) Um synergistische Wirkungen der LNAA-Ergänzung und der Kuvan-Therapie bei der Verbesserung des Neurotransmitterstoffwechsels bei Personen mit PKU aufzuzeigen; und (3) um Pilotinformationen zu sammeln, die notwendig sind, um eine größere, multizentrische Studie dieser Interventionen zu entwerfen, falls die Ergebnisse dieser Pilotstudien darauf hindeuten, dass weitere Studien gerechtfertigt sind.

Studienmethodik: Diese Studie wird bei erwachsenen Patienten mit PKU in vier 4-wöchigen Phasen durchgeführt: Phase I (große neutrale Aminosäure/LNAA), Phase II (Washout), Phase III (nur Kuvan) und Phase IV (Kuvan und LNAA ). Die Kuvan-Ergänzung wird angepasst, um 20 mg/kg/Tag bereitzustellen. Die LNAA-Therapie wird gemäß den Anweisungen des Herstellers angepasst (die Gesamtmenge an LNAA-Tabletten beträgt 1/2 x Körpergewicht kg). Am letzten Tag jeder Phase bleiben die Probanden etwa 14 bis 18 Stunden über Nacht in der CTU des USC University Hospital. Blutproben werden alle 2 Stunden von 19:00 bis 7:00 Uhr entnommen. Der erste Urin wird am Tag der Entlassung gesammelt (die Patienten werden gebeten, um 23:00 Uhr Urin zu entleeren, und der erste Urin wird gesammelt).

Blut wird in einem Röhrchen mit rotem Verschluss (5 ml) durch eine IV-Leitung gesammelt, die während des Studienzeitraums mit Kochsalzlösung verschlossen ist. Vermeiden Sie eine Hämolyse, indem Sie Blut durch einen Infusionsschlauch in eine angemessen große periphere Vene entnehmen. Das Blut wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur (18–28 °C) gerinnen gelassen und vor Licht geschützt (ein schwaches Blitzlicht oder ein gelbes Licht < 100 Lux). Das Serum wird gesammelt und bei –20 °C gelagert, bis es einer Analyse auf Plasmamelatonin und Plasmaaminosäuren unterzogen wird. 20 ml Urin aus der ersten Urinprobe werden in zwei einfache Röhrchen (10 ml pro Röhrchen) gesammelt und in einem Tiefkühlschrank (-20 °C) gelagert, bis sie einer Analyse auf Dopamin und 6-Sulfatoxymelatonin unterzogen werden.

Dies ist eine offene Studie. Während aller vier 4-wöchigen Phasen bleiben die Probanden bei ihrer proteinbeschränkten Diät. LNAA-Tabletten gelten nicht als Arzneimittel, sondern fallen unter die Kategorie medizinische Lebensmittel; Beispiele sind eiweißarme Lebensmittel. LNAA-Tabletten werden von der LNAA-Manufaktur (Applied Nutrition) bereitgestellt. Kuvan wird zum Frühstück oral eingenommen und LNAA-Tabletten werden dreimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen.