Effecten van Kuvan op de secretie van melatonine

Achtergrond: Fenylketonurie (PKU) is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door het missen van een van de belangrijkste enzymen voor de afbraak van fenylalanine (Phe). Het ontbrekende enzym is fenylalaninehydroxylase (PAH). Vanwege de deficiëntie van het enzym is plasma-Phe sterk verhoogd in vergelijking met andere plasma-aminozuren. Deze abnormale verhouding, d.w.z. Phe versus elk van de andere grote neutrale aminozuren (LNAA) die naar de hersenen worden getransporteerd als voorlopers van neurotransmitters via de gemeenschappelijke transporter LAT1, draagt ​​waarschijnlijk bij aan neurotransmitterdeficiënties bij personen met PKU. Patiënten die de inname van Phe niet beperken, ontwikkelen mentale retardatie en neuropsychologische stoornissen. De behandeling van PKU is van oudsher beperkt tot beperking van de inname van Phe, wat eiwitbeperking betekent.

De FDA heeft onlangs een nieuw medicijn goedgekeurd, Kuvan, een synthetische vorm van tetrahydrobiopterine (BH4), vervaardigd door BioMarin Pharmaceutical Inc., voor patiënten met PKU. Kuvan is een cofactor voor PAK, tyrosinehydroxylase en tryptofaanhydroxylase. Patiënten met PKU ondergaan doorgaans een proefperiode van een maand met Kuvan om te bepalen of ze reageren op het medicijn, wat betekent dat fenylalanine in het bloed met meer dan 30 procent daalt. Degenen die niet reageren, gaan gewoonlijk niet door met Kuvan, maar ons recente onderzoek (HS 08-00147) toonde aan dat klassieke PKU-patiënten die geen Kuvan-responders zijn, een verbetering vertoonden in hun onaangepaste gedragingen, wat wijst op enkele effecten van Kuvan op het CZS-systeem zonder de bloedsomloop te verminderen. fenylalanineconcentraties (Moseley et al, manuscript in voorbereiding). Zeven proefpersonen die niet op Kuvan reageerden met lagere Phe-waarden in het bloed, hadden na 6 maanden een significante toename van bloedtyrosine (p=0,015), samen met verbetering in de Vineland Internalizing en Overall Maladaptive Behavior Indexes na 12 maanden (respectievelijk p=0,032 en 0,049). Kaufman rapporteerde dat Kuvan bij een dosis van 20 mg/kg/dag de CSF BH4-spiegels verhoogde (1). Op basis van deze waarnemingen is het waarschijnlijk dat Kuvan enkele effecten heeft op het metabolisme van neurotransmitters.

Suppletie van grote neutrale aminozuren (LNAA) als medisch voedsel wordt in Europa de afgelopen 25 jaar gebruikt en wordt verondersteld effectief te zijn bij de behandeling van patiënten met PKU. In het artikel van Shindeler et al. (2), 16 personen (7 mannen en 9 vrouwen; leeftijd 11 jaar tot 45 jaar) namen deel aan het onderzoek dat bestond uit 4 weken wash-out en 4 fasen van twee weken (op een fenylalaninebeperkt dieet en met/zonder LNAA, en op geen fenylalanine beperkt dieet en met/zonder LNAA). In het artikel worden geen specifieke nadelige effecten gemeld. Grote neutrale aminozuurtherapie voor de behandeling van PKU is in het verleden gedaan (3). LNAA wordt voornamelijk gebruikt voor adolescenten en volwassenen die zich niet kunnen houden aan het standaard phe-beperkte dieet. LNAA-behandeling is net als andere speciale formules goedgekeurd voor PKU-patiënten. Onze eerdere onderzoeken hebben een tekort aan serotonine in de hersenen aangetoond, zoals blijkt uit een lage nachtelijke melatoninesecretie en verminderde urinedopamine in vergelijking met controles, en dat suppletie met LNAA deze markers verbetert, maar niet normaliseert.

Achtergrond: Van patiënten met PKU wordt aangenomen dat ze een tekort hebben aan tyrosine en tryptofaan in het hersenweefsel vanwege de abnormale verhoudingen phe/tyrosine en phe/tryptofaan. Eerdere studies toonden lage serotoninespiegels in cerebrospinale vloeistof bij PKU-individuen en er werd enige verbetering waargenomen na suppletie met tryptofaan (4). Onze eerdere studie suggereerde dat een tekort aan tryptofaan in het hersenweefsel werd aangetoond door een lage nachtelijke melatoninesecretie en 6-sulfatoxymelatonine, een stabiele metaboliet van melatonine (5). LNAA-suppletie resulteerde in enige verbetering van de melatoninesecretie, maar de melatoninesecretie bij patiënten met PKU op LNAA was nog steeds significant lager dan bij de controlegroep. Suppletie van Kuvan kan de tyrosine- en tryptofaanhydroxylasen in de hersenen activeren (6), wat resulteert in een verbetering van de nachtelijke melatoninesecretie en de melatonine- en dopamineconcentraties in de urine. Door LNAA aan te vullen, wordt een grotere hoeveelheid aminozuurvoorlopers van neurotransmitters naar de hersenen getransporteerd en geactiveerde hersentyrosine en tryptofaanhydroxylasen door Kuvan zullen inwerken op deze voorlopers om neurotransmitters te produceren, dwz serotonine en dopamine. Deze synergetische effecten kunnen de niveaus van melatonine en dopamine verhogen tot dichter bij de controleniveaus.

Doelstellingen van de studie: Wetenschappelijk bewijs tonen van een verbetering van het metabolisme van neurotransmitters, waaronder serotonine en dopamine, bij patiënten met PKU die worden behandeld met alleen LNAA, alleen Kuvan en Kuvan en LNAA.

Doelstellingen: Deze door de onderzoeker geïnitieerde studie heeft drie doelstellingen: (1) evalueren of suppletie met tetrahydrobiopterine (Kuvan) gunstige effecten heeft op de melatoninesecretie en de dopaminegehalten in de urine bij personen met PKU wanneer ze wel en niet worden behandeld met grote neutrale aminozuren; (2) Aantonen van synergetische effecten van LNAA-suppletie en Kuvan-therapie ter verbetering van het metabolisme van neurotransmitters bij personen met PKU; en (3) Om pilootinformatie te verzamelen die nodig is om een ​​grotere, multicenter studie van deze interventies te ontwerpen, mochten de resultaten van deze pilootstudies aangeven dat verder onderzoek gerechtvaardigd is.

Studiemethodologie: Dit onderzoek zal worden uitgevoerd bij volwassen patiënten met PKU in vier fasen van 4 weken: fase I (groot neutraal aminozuur/LNAA), fase II (Washout), fase III (alleen Kuvan) en fase IV (Kuvan en LNAA). ). Kuvan-suppletie zal worden aangepast om 20 mg/kg/dag te geven. LNAA-therapie wordt aangepast aan de instructies van de fabrikant (totaal aantal tabletten LNAA is 1/2 X BW kg). Op de laatste dag van elke fase blijven proefpersonen ongeveer 14 tot 18 uur 's nachts in de CTU van het USC University Hospital. Bloedmonsters worden elke 2 uur verzameld van 19:00 uur tot 07:00 uur. De eerste urine wordt verzameld op de dag van ontslag (patiënten wordt gevraagd om 23.00 uur te urineren en de eerste urine wordt verzameld).

Bloed zal worden verzameld in een rode bovenbuis (5 ml) via een IV-lijn die tijdens de onderzoeksperiode met een zoutoplossing is vergrendeld. Vermijd hemolyse door bloed te verzamelen via een infuuslijn in een redelijk grote perifere ader. Het bloed wordt gedurende 45 minuten gestold bij kamertemperatuur (18-28 C) en beschermd tegen licht (een zwak flitslicht of een geel licht < 100 lux). Serum wordt verzameld en bewaard bij -20 C totdat ze worden onderworpen aan analyse op plasmamelatonine en plasma-aminozuren. Het eerste urinemonster van 20 ml wordt verzameld in twee gewone buisjes (10 ml per buisje) en in een diepvriezer (-20 C) bewaard totdat het wordt geanalyseerd op dopamine en 6-sulfatoxymelatonine.

Dit is een open-label onderzoek. Gedurende alle vier fasen van 4 weken blijven de proefpersonen op hun eiwitbeperkte dieet. LNAA-tabletten worden niet als medicijn beschouwd, maar vallen onder de categorie medische voedingsmiddelen; voorbeelden zijn eiwitarm voedsel. LNAA-tabletten worden geleverd door de LNAA-fabricage (Applied Nutrition). Kuvan wordt oraal bij het ontbijt ingenomen en LNAA-tabletten worden driemaal daags bij de maaltijd ingenomen.