Kuvan이 멜라토닌 분비에 미치는 영향

배경: 페닐케톤뇨증(PKU)은 페닐알라닌(Phe) 분해의 주요 효소 중 하나가 없기 때문에 발생하는 유전 질환입니다. 누락된 효소는 페닐알라닌 수산화효소(PAH)입니다. 효소 결핍으로 인해 혈장 Phe는 다른 혈장 아미노산에 비해 매우 높습니다. 이 비정상적인 비율, 즉 Phe 대 일반적인 수송체 LAT1을 통해 신경 전달 물질의 전구체로 뇌로 수송되는 다른 각각의 큰 중성 아미노산(LNAA)은 PKU를 가진 개인의 신경 전달 물질 결핍에 기여할 가능성이 있습니다. Phe 섭취를 제한하지 않는 환자는 정신 지체 및 신경 심리적 장애가 발생합니다. PKU의 치료는 역사적으로 단백질 제한을 의미하는 Phe 섭취 제한으로 제한되었습니다.

FDA는 최근 PKU 환자를 위해 BioMarin Pharmaceutical Inc.에서 제조한 테트라하이드로바이오프테린(BH4)의 합성 형태인 Kuvan이라는 새로운 약물을 승인했습니다. Kuvan은 PAH, 티로신 수산화효소 및 트립토판 수산화효소의 보조인자입니다. PKU 환자는 일반적으로 약물에 반응하는지 확인하기 위해 한 달 동안 Kuvan을 시험합니다. 즉, 혈액 페닐알라닌이 30% 이상 떨어집니다. 반응자가 아닌 사람들은 일반적으로 Kuvan을 지속하지 않지만, 최근 연구(HS 08-00147)에 따르면 Kuvan 반응자가 아닌 고전적인 PKU 환자는 부적응 행동의 개선을 보여 혈액 감소 없이 CNS 시스템에서 Kuvan의 일부 효과를 시사했습니다. 페닐알라닌 농도(Moseley et al, 준비 중인 원고). 더 낮은 혈중 Phe 수치로 Kuvan에 반응하지 않은 7명의 피험자는 6개월 후 혈중 티로신이 유의하게 증가했습니다(p=0.015). 12개월에 Vineland Internalizing 및 Overall Maladaptive Behavior Indexes의 개선과 함께(각각 p=0.032 및 0.049). Kaufman은 20mg/kg/일 용량의 Kuvan이 CSF BH4 수치를 증가시켰다고 보고했습니다(1). 이러한 관찰을 바탕으로 Kuvan이 신경 전달 물질 대사에 약간의 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

LNAA(Large Neutral Amino Acids) 보충제는 유럽에서 지난 25년 동안 의료용 식품으로 사용되어 왔으며 PKU 환자 치료에 효과적인 것으로 여겨진다. Shindeler 등의 기사에서. (2), 16명의 개인(남성 7명과 여성 9명, 11세~45세)이 4주간의 워시아웃 단계와 4개의 2주 단계(페닐알라닌 제한 식이 및 LNAA 포함/비포함)로 구성된 연구에 참여했습니다. 페닐알라닌 제한 식이 및 LNAA 유무). 기사에는 특별한 부작용이 보고되지 않았습니다. PKU 치료를 위한 대규모 중성 아미노산 요법은 과거에 수행되었습니다(3). LNAA는 주로 표준 phe 제한 식이를 준수할 수 없는 청소년 및 성인에게 사용됩니다. LNAA 치료는 다른 특수 제형과 마찬가지로 PKU 환자에게 승인되었습니다. 우리의 이전 연구는 대조군에 비해 낮은 야간 멜라토닌 분비 및 감소된 소변 도파민에 의해 입증된 바와 같이 뇌의 세로토닌 결핍을 입증했으며 LNAA를 보충하면 개선되지만 이러한 마커를 정상화하지는 않습니다.

근거: PKU 환자는 비정상적인 phe/티로신 및 phe/트립토판 비율 때문에 뇌 조직 수준의 티로신 및 트립토판이 부족한 것으로 생각됩니다. 이전 연구에서는 PKU 개인의 뇌척수액에서 세로토닌 수치가 낮았으며 트립토판 보충 후 약간의 개선이 관찰되었습니다(4). 우리의 이전 연구는 뇌 조직의 트립토판 결핍이 낮은 야간 멜라토닌 분비와 멜라토닌의 안정한 대사산물인 6-설파톡시멜라토닌에 의해 입증되었다고 제안했습니다(5). LNAA 보충은 멜라토닌 분비의 일부 개선을 가져왔지만, LNAA에 대한 PKU 환자의 멜라토닌 분비는 여전히 대조군보다 현저히 낮았습니다. Kuvan을 보충하면 뇌의 티로신과 트립토판 수산화효소(6)를 활성화하여 야간 멜라토닌 분비와 소변 멜라토닌 및 도파민 농도를 개선할 수 있습니다. LNAA를 보충하면 증가된 양의 신경 전달 물질 전구체 아미노산이 뇌로 운반되고 Kuvan에 의해 활성화된 뇌 티로신 및 트립토판 하이드록실라제가 이러한 전구체에 작용하여 신경 전달 물질, 즉 세로토닌과 도파민을 생성합니다. 이러한 시너지 효과는 멜라토닌과 도파민 수치를 통제 수준에 가깝게 증가시킬 수 있습니다.

연구의 목적: LNAA 단독, Kuvan 단독 및 Kuvan과 LNAA로 치료한 PKU 환자에서 세로토닌과 도파민을 포함한 신경 전달 물질의 대사 개선에 대한 과학적 증거를 보여줍니다.

목적: 이 조사자가 시작한 연구에는 세 가지 목적이 있습니다. (2) PKU가 있는 개인의 신경 전달 물질 대사 개선에 LNAA 보충과 Kuvan 요법의 시너지 효과를 입증하기 위해; (3) 이러한 중재에 대한 더 큰 다기관 시험을 설계하는 데 필요한 예비 정보를 수집하기 위해, 이러한 예비 연구의 결과가 추가 연구가 보증된다는 것을 나타냅니다.

연구 방법론: 이 연구는 4개의 4주 단계에서 PKU가 있는 성인 환자를 대상으로 수행됩니다: I상(대형 중성 아미노산/LNAA), II상(Washout), III상(Kuvan만 해당) 및 IV상(Kuvan 및 LNAA) ). Kuvan 보충은 20 mg/kg/일을 제공하도록 조정될 것입니다. LNAA 요법은 제조업체의 지침에 따라 조정됩니다(LNAA의 총 정제는 1/2 X BW kg입니다). 각 단계의 마지막 날 피험자는 USC 대학 병원의 CTU에서 하룻밤 동안 약 14~18시간을 머물게 됩니다. 혈액 검체는 오후 7시부터 오전 7시까지 2시간 간격으로 채취됩니다. 첫 번째 배뇨는 퇴원 당일에 수집됩니다(환자는 오후 11시에 배뇨를 요청하고 첫 번째 배뇨를 수집합니다).

혈액은 연구 기간 동안 고정된 식염수 IV 라인을 통해 빨간색 상단 튜브(5ml)에 수집됩니다. IV 라인을 통해 합리적으로 큰 말초 정맥으로 혈액을 수집하여 용혈을 피하십시오. 혈액은 실온(18-28C)에서 45분 동안 응고되도록 두고 빛(어두운 섬광 또는 100럭스 미만의 노란색 빛)으로부터 보호됩니다. 혈청은 수집되어 혈장 멜라토닌 및 혈장 아미노산에 대한 분석을 받을 때까지 -20C에서 보관됩니다. 소변 20ml의 첫 번째 공극 샘플은 두 개의 일반 튜브(각 튜브당 10ml)에 수집되고 도파민 및 6-설파톡시멜라토닌에 대해 분석될 때까지 급속 냉동고(-20C)에 보관됩니다.

이것은 개방형 연구입니다. 4주간의 4단계 모두에서 피험자는 단백질 제한 식단을 유지합니다. LNAA 정제는 의약품으로 간주되지 않지만 의료 식품 범주에 속합니다. 예를 들면 저단백 식품이 있습니다. LNAA 정제는 LNAA 제조업체(Applied Nutrition)에서 제공합니다. Kuvan은 아침 식사와 함께 구두로 복용하고 LNAA 정제는 하루 세 번 식사와 함께 복용합니다.