Efectos de Kuvan sobre la secreción de melatonina

Antecedentes: La fenilcetonuria (PKU) es una condición genética debida a la falta de una de las enzimas clave de la degradación de la fenilalanina (Phe). La enzima que falta es la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Debido a la deficiencia de la enzima, la Phe plasmática está muy elevada en comparación con otros aminoácidos plasmáticos. Es probable que esta proporción anormal, es decir, Phe frente a cada uno de los otros aminoácidos neutros grandes (LNAA) que se transportan al cerebro como precursores de neurotransmisores a través del transportador común LAT1, contribuya a las deficiencias de neurotransmisores en personas con PKU. Los pacientes que no restringen la ingesta de Phe desarrollan retraso mental y trastornos neuropsicológicos. Históricamente, el tratamiento de la PKU se ha limitado a la restricción de la ingesta de Phe, es decir, la restricción de proteínas.

La FDA aprobó recientemente un nuevo medicamento, Kuvan, una forma sintética de tetrahidrobiopterina (BH4) fabricada por BioMarin Pharmaceutical Inc., para pacientes con PKU. Kuvan es un cofactor de PAH, tirosina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa. Los pacientes con PKU generalmente se someten a una prueba de un mes con Kuvan para determinar si responden al medicamento, lo que significa que la fenilalanina en la sangre se reduce en más del 30 por ciento. Aquellos que no responden generalmente no continúan con Kuvan, sin embargo, nuestro estudio reciente (HS 08-00147) mostró que los pacientes con PKU clásica que no responden a Kuvan demostraron una mejoría en sus comportamientos desadaptativos, lo que sugiere algunos efectos de Kuvan en el sistema del SNC sin reducir la sangre. concentraciones de fenilalanina (Moseley et al, manuscrito en preparación). Siete sujetos que no respondieron a Kuvan con niveles más bajos de Phe en sangre tuvieron aumentos significativos en la tirosina en sangre después de 6 meses (p = 0,015), junto con una mejora en los índices de comportamiento desadaptativo general y de internalización de Vineland a los 12 meses (p = 0,032 y 0,049, respectivamente). Kaufman informó que Kuvan en dosis de 20 mg/kg/día aumentó los niveles de BH4 en LCR (1). Según estas observaciones, es probable que Kuvan tenga algunos efectos sobre el metabolismo de los neurotransmisores.

La suplementación de grandes aminoácidos neutros (LNAA) como alimento médico se ha utilizado en Europa durante los últimos 25 años y se cree que es eficaz en el tratamiento de pacientes con PKU. En el artículo de Shindeler et al. (2), 16 individuos (7 hombres y 9 mujeres; de 11 a 45 años de edad) participaron en el estudio que consistió en 4 semanas de lavado y 4 etapas de dos semanas (con dieta restringida en fenilalanina y con/sin LNAA, y sin dieta restringida en fenilalanina y con/sin LNAA). No se informan efectos adversos específicos en el artículo. En el pasado se ha realizado una gran terapia con aminoácidos neutros para el tratamiento de la fenilcetonuria (3). LNAA se usa principalmente para adolescentes y adultos que no pueden cumplir con la dieta estándar restringida en phe. El tratamiento con LNAA ha sido aprobado para pacientes con PKU al igual que otras fórmulas especiales. Nuestros estudios previos han demostrado una deficiencia de serotonina en el cerebro, como lo demuestra la baja secreción nocturna de melatonina y la reducción de la dopamina en la orina en comparación con los controles, y que la suplementación con LNAA mejora, pero no normaliza, estos marcadores.

Justificación: se cree que los pacientes con PKU tienen deficiencia de tirosina y triptófano en el nivel del tejido cerebral debido a las proporciones anormales de phe/tirosina y phe/triptófano. Estudios anteriores mostraron niveles bajos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo en personas con PKU y se observó cierta mejora después de la suplementación con triptófano (4). Nuestro estudio previo sugirió que la deficiencia de triptófano en el tejido cerebral se demostró por la baja secreción nocturna de melatonina y 6-sulfatoximelatonina, que es un metabolito estable de la melatonina (5). La suplementación con LNAA resultó en alguna mejora en la secreción de melatonina, sin embargo, la secreción de melatonina en pacientes con PKU en LNAA fue aún significativamente más baja que en el grupo de control. La suplementación con Kuvan puede activar la tirosina cerebral y las hidroxilasas de triptófano (6), lo que mejora la secreción nocturna de melatonina y las concentraciones de melatonina y dopamina en la orina. Al complementar LNAA, se transportará una mayor cantidad de aminoácidos precursores de neurotransmisores al cerebro y la tirosina cerebral activada y las triptófano hidroxilasas de Kuvan actuarán sobre estos precursores para producir neurotransmisores, es decir, serotonina y dopamina. Estos efectos sinérgicos pueden aumentar los niveles de melatonina y dopamina para acercarlos a los niveles de control.

Objetivos del estudio: mostrar evidencia científica de mejora en el metabolismo de los neurotransmisores, incluida la serotonina y la dopamina, en pacientes con PKU tratados solo con LNAA, solo con Kuvan y con Kuvan y LNAA.

Objetivos: Este estudio iniciado por el investigador tiene tres objetivos: (1) Evaluar si la suplementación con tetrahidrobiopterina (Kuvan) tiene efectos beneficiosos sobre la secreción de melatonina y los niveles de dopamina en la orina en personas con PKU cuando reciben y no reciben tratamiento con aminoácidos neutros grandes; (2) Demostrar los efectos sinérgicos de la suplementación con LNAA y la terapia con Kuvan en la mejora del metabolismo de los neurotransmisores en personas con PKU; y (3) recopilar la información piloto necesaria para diseñar un ensayo multicéntrico más grande de estas intervenciones, en caso de que los resultados de estos estudios piloto indiquen que se justifica un estudio adicional.

Metodología del estudio: este estudio se llevará a cabo en pacientes adultos con PKU en cuatro fases de 4 semanas: fase I (aminoácido neutro grande/LNAA), fase II (lavado), fase III (solo Kuvan) y fase IV (Kuvan y LNAA). ). La suplementación con Kuvan se ajustará para proporcionar 20 mg/kg/día. La terapia con LNAA se ajusta a las instrucciones del fabricante (el total de tabletas de LNAA es 1/2 X BW kg). El último día de cada fase, los sujetos permanecerán aproximadamente de 14 a 18 horas durante la noche en la CTU del USC University Hospital. Las muestras de sangre se recolectarán cada 2 horas desde las 7:00 p. m. hasta las 7:00 a. m. La primera orina evacuada se recogerá el día del alta (se pedirá a los pacientes que orinen a las 23:00 horas y se recogerá la primera orina evacuada).

La sangre se recolectará en un tubo de tapa roja (5 ml) a través de una línea IV que está bloqueada con solución salina durante el período de estudio. Evite la hemólisis recolectando sangre a través de una línea IV en una vena periférica razonablemente grande. Se dejará que la sangre se coagule durante 45 minutos a temperatura ambiente (18-28 C) y protegida de la luz (una luz intermitente tenue o una luz amarilla < 100 lux). El suero se recogerá y almacenará a -20 C hasta que se someta a análisis de melatonina plasmática y aminoácidos plasmáticos. La primera muestra de orina de 20 ml se recolectará en dos tubos simples (10 ml por cada tubo) y se almacenará en un congelador profundo (-20 C) hasta que se someta a análisis de dopamina y 6-sulfatoximelatonina.

Este es un estudio abierto. Durante las cuatro fases de 4 semanas, los sujetos permanecerán con su dieta restringida en proteínas. Las tabletas de LNAA no se consideran un medicamento, pero se encuentran en la categoría de alimentos médicos; los ejemplos incluyen alimentos bajos en proteínas. Las tabletas de LNAA serán proporcionadas por el fabricante de LNAA (Nutrición Aplicada). Kuvan se tomará por vía oral con el desayuno y los comprimidos de LNAA se tomarán con las comidas tres veces al día.