脊髄性筋萎縮症の小児におけるバルプロ酸とレボカルニチン

脊髄性筋萎縮症は、さまざまな重症度の常染色体劣性疾患であり、運動ニューロンを破壊し、随意筋の萎縮と衰弱を引き起こします。 症例の約 95% は、SMN1 (生存運動ニューロン 1) のエキソン 7 に関与するホモ接合性欠失/変異を示し、SMN タンパク質の生化学的欠乏をもたらします。

脊髄性筋萎縮症の病因は憶測のままですが、いくつかの仮説には、アポトーシスの阻害の欠陥、グルタミン酸興奮毒性、および神経または筋肉における神経栄養因子の欠如が含まれます。

ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤であるバルプロ酸 (VPA) は、in vitro で SMA 患者由来細胞株の SMN 発現を直接増加させます。 また、アルファシヌクレインのアップレギュレーションを介したグルタミン酸誘発性興奮毒性に対する神経保護特性を持ち、in vitro で神経突起伸長を増加させることも実証されています。

常染色体劣性神経筋疾患である脊髄性筋萎縮症 (SMA) の分子遺伝学的根拠は、生存運動ニューロン遺伝子 (SMN1) の機能喪失です。 SMN1 のほぼ同一のコピーである SMN2 遺伝子は、SMA 療法の有望な標的として検出されています。 FL-SMNレベルを増加させるための転写SMN2活性化またはそのスプライシングパターンの変調は、臨床的に有益であると考えられているため、SMA研究における重要な課題です。 主にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として作用するバルプロ酸、フェニル酪酸、酪酸ナトリウムなどの薬剤は、SMN2 遺伝子の転写を刺激したり、スプライシング パターンを回復させたりすることで、FL-SMN2 タンパク質のレベルを上昇させます。

現在までに、ヒト被験者における VPA の 3 つの非盲検試験と 1 つのプラセボ対照 RCT が公開されており、すべてが筋力および/または運動機能に有益である可能性を示しています。

SMAの子供は、骨格筋量が大幅に減少した結果、カルニチンを合成する能力が低下している可能性があります. VPA は独立してカルニチン輸送を阻害し、その代謝産物はそれらに結合することによってカルニチン レベルを枯渇させます。 したがって、バルプロ酸とともに、これらの患者にはカルニチンを補充する必要があります.

小児脊髄性筋萎縮症 (SMA) は、一般的な常染色体劣性疾患であり、脊髄および脳幹核の運動ニューロンの変性による筋力低下を特徴としています。 この疾患の進行は、アポトーシスによって引き起こされると考えられている前角細胞の喪失によるものです。 ポジショナル クローニング戦略により、生存運動ニューロン (SMN) および神経細胞アポトーシス抑制タンパク質 (NAIP) の遺伝子を含むいくつかの遺伝子候補が明らかになりました。 どちらの遺伝子も第 5 染色体上で複製されています。

生存運動ニューロンの転写産物は、SMNT と SMNC の 2 つの遺伝子によってコードされています。 5q12 にマッピングされる常染色体劣性近位 SMA は、SMNT 遺伝子の変異によって引き起こされます。 SMNT エクソン 7 は、SMA 症例の約 95% で検出されません。これは、欠失または配列変換イベントのいずれかが原因です。

上記のように、最近、欧州神経筋 SMA コンソーシアムによる国際的な共同作業により、診断基準が確立されました。

1. 弱点は中心的な特徴です。 衰弱は対称的で、遠位よりも近位であり、筋緊張低下を伴う必要があります。 トランクは一般的に関与しています。 脚の衰弱は、腕よりも特徴的に大きい.
2. 筋電図検査、筋生検、および臨床基準によって示される除神経。 最近、生存運動遺伝子欠損の存在は、脊髄性筋萎縮症の信頼できる診断テストとして受け入れられるようになりました。

考えられる治療戦略には、運動神経栄養剤、グルタミン酸阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、および胚移植片の使用が含まれます。

短鎖脂肪酸ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるバルプロ酸は、SMA 由来の線維芽細胞株における Htra2-beta1 レベルの増加を介して、転写活性化および SMN 2 の正しいスプライシングの回復を通じて、SMN2 のタンパク質レベルを 2 ～ 4 倍増加させることが示されています。また、神経組織でもSMNタンパク質レベルを上げることが示されています.11 現在までに、ヒト被験者における VPA の 3 つの非盲検試験と 1 つのプラセボ対照 RCT が公開されており、すべてが筋力と運動機能に有益である可能性を示しています。 最近、CARNI-VAL（バルプロ酸とカーニバル）の試験結果が発表されました。 2部構成の多中心試験です。 1 つ目は、2 歳から 8 歳までの 61 人の SMA 患者を対象とした二重盲検プラセボ対照ランダム化試験です。 BMIプロファイルが良好で正常な若年患者の運動機能と筋力に有益である可能性が示されています。 2 つ目は、3 歳から 17 歳の SMA の 33 人の歩行可能な子供を対象とした、バルプロ酸とカルニチンの前向き単腕試験です。 12 か月間、筋力と機能状態に有意な改善は見られませんでした。

バルプロ酸は、てんかん治療で 30 年以上使用されている FDA 承認薬です。 一般的な副作用は、消化不良および/または体重増加です。 あまり一般的ではない副作用は、不快感、疲労、めまい、眠気、脱毛、頭痛、吐き気、鎮静、震えです。 高アンモニア血症も引き起こします。 また、血液疾患、肝機能障害、黄疸、血小板減少症、および凝固時間の延長を引き起こすことも報告されています。

SMA に対する有効な治療法がないため、これまでの管理は合併症の予防または治療で構成されていました。 重度の衰弱の合併症には、拘束性肺疾患、栄養不良、整形外科的奇形、不動および心理社会的問題が含まれます。 遺伝子特異的治療はまだ利用できません。 非侵襲的換気と経皮的胃瘻造設術は、生存に影響を与えずに生活の質を改善すると報告されています。 アクティブでありながら疲労の少ないエクササイズの目標は、可動域を維持し、筋肉の柔軟性を高め、拘縮を防ぐことです。 SMA 患者の家族全員に遺伝カウンセリングを提供する必要があります。

サンプル サイズ これは、MMT を主要な結果として、反復測定デザイン (1 回の測定前と 4 回の測定後) を使用して計算されています。 登録時のコントロールグループの平均±SD MMTスコアを120±55と仮定し（通常のミオパシークリニックに参加している患者のベースラインステータスに基づいて）、介入アームで少なくとも30％の改善を期待しています（つまり、156±55） 、相関係数を 0.6、検出力 90%、2 側 α を 5% (つまり、95% CI) とすると、研究者は各グループで最低 25 のケースを必要とします。 フォローアップの約 20% の損失を考慮すると、研究者は 2 つの研究群のそれぞれに 30 人の子供、つまり合計 60 人の子供を登録します。

無作為化: 可変ブロック サイズによるブロックの無作為化を使用して、2 つのグループのいずれかに研究対象の子供を割り当てるための乱数を生成します。

中間解析 薬剤の有効性を評価するために、20 人の患者が登録された後に行われます。 有効性が明確である場合、研究をさらに継続することは正当化されません。

患者募集

AIIMS のミオパシークリニックに登録済みの 2～15 歳の SMA と診断されたすべての患者がリコールされます。 そのような研究が現在進行中であるという情報がデリーのすべての政府病院に送られ、すべての紹介者も募集されます。 これらの患者とミオパシー クリニック AIIMS で新たに診断されたすべての患者は、次の 2 つのグループに無作為に割り付けられます。

グループ I (理学療法 + プラセボ) グループ II (理学療法 + バルプロ酸およびレボカルニチン) 体重が 20 kg 未満の患者は、バルプロ酸ナトリウムまたはプラセボのいずれかの液体製剤を受け取ります。 体重が 20 kg を超える患者には、バルプロ酸ナトリウム / プラセボのいずれかの経口錠剤が投与されます。

1 日目～10 日目 11 日目～20 日目 21 日目以降 < 10 Kg 1 ml BD 2 ml BD 2 ml TDS 11 ～ 15 Kg 1.5 ml BD 2 ml TDS 3 ml TDS 16 ～ 20 Kg 2 ml BD 3 ml TDS 4 ml TDS 21-25 Kg 100 mg (1 タブ BD) 200 mg (1 タブ BD) 200 mg (1 タブ TDS) 26-30 Kg 100 mg (1 タブ TDS) 200 mg (1 タブ TDS) 200 mg (2 -1 -1) 31-35 Kg 100 mg (1 タブ TDS) 200 mg (1 タブ TDS) 200 mg (2-1-2) 介入群のすべての患者には、1 日あたり 1 kg あたり 50 mg のカルニチンが補充されます (最大 1000 mg)バルプロ酸療法の全期間中、2回に分けて投与します。もう一方のグループにはプラセボを投与します。

捜査官は薬のコードを知らされません。 それは研究の終わりに、または重大な副作用がある場合にのみ壊れます.

バルプロ酸はすでにてんかん患者に使用されており、重大な副作用はありません。 現在まで、保守的な管理以外に SMA の治療法はありません。 したがって、この裁判は正当化されます。

データの定期的な評価は、著名な専門家で構成されるデータ安全管理委員会 (DSMB) によって行われます。

インフォームド コンセント 研究を開始する前に、正式に作成された同意書に記載されます。 患者またはその親は、患者に不利益を与えることなく、いつでも研究を中止する権利を有します。 有害な影響は予想されませんが、研究に関連する怪我が発生した場合は、AIIMS で可能な限り最善のケアが提供されます。

詳細な履歴と身体検査は、事前に設計されたプロフォーマで実施されます。 すべての子供は、SMNT遺伝子のエクソン7欠失についてDNA検査を受けます。 すべての人に CPK レベルとルーチンのヘモグラムおよび肝機能検査が行われます。 exon7 の欠失がない場合は、EMG、NCV、筋生検が行われます。 ベースライン評価には、子供の理学療法士による手動筋肉テストの原則に従って、5 段階の詳細な筋肉チャートが含まれます。 その他のテストには、修正されたハマースミス機能運動スケール (MHFMS) と強制肺活量 (FVC) を可能な限り使用した機能測定が含まれます。

患者は、12、24、36、および52週で、病歴、検査、および注意深い筋肉チャートによって臨床的に評価されます。 その他のテストには、修正されたハマースミス機能運動スケール (MHFMS) と強制肺活量 (FVC) を可能な限り使用した機能測定が含まれます。 コンプライアンスは、薬のパケットに残りの薬がないかチェックすることで、訪問のたびに確実に行われます。 24 週目と 52 週目に定期的なヘモグラム、肝機能検査、さらに 52 週目に血清バルプロ酸レベルもフォローアップします。

MMT（手動筋力テスト）のスコアは、340 点満点の合計スコアで表されます。 同様に修正されたハマースミス機能運動スケール (MHFMS) スコアは、合計スコアのうちの合計として表されます。 FVC (強制肺活量) はリットルで表されます。 血清バルプロ酸レベルは mg/ml で表されます。 バルプロ酸の副作用プロファイルは、上記の症状を持つ患者の発生率として表されます。 血小板数が低く（1.5lacs/mm3未満）、肝酵素が上昇している（OTおよびPTが40U/Lを超える）患者の発生率が記録されます。 各訪問時のMMTスコア、MHFMSスコア、およびFVCの平均±2SD変化は、ウィルコックソン順位和検定およびT検定を使用して分析されます。