Valproate et lévocarnitine chez les enfants atteints d'amyotrophie spinale

L'amyotrophie spinale est une maladie autosomique récessive de gravité variable qui détruit les motoneurones, entraînant une atrophie et une faiblesse des muscles volontaires. Environ 95 % des cas présentent une délétion/mutation homozygote impliquant l'exon 7 dans SMN1 (survival motor neuron 1), entraînant le déficit biochimique de la protéine SMN.

Bien que la pathogenèse de l'amyotrophie spinale reste spéculative, plusieurs hypothèses incluent une inhibition défectueuse de l'apoptose, une excitotoxicité du glutamate et l'absence d'un ou plusieurs facteurs neurotrophiques dans le nerf ou le muscle.

L'acide valproïque (VPA), un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC), augmente directement l'expression du SMN dans les lignées cellulaires dérivées de patients SMA in vitro. Il a également été démontré qu'il possède des propriétés neuroprotectrices sur l'excitotoxicité induite par le glutamate via la régulation à la hausse de l'alphasynucléine et augmente la croissance des neurites in vitro.

La base génétique moléculaire de l'amyotrophie spinale (SMA), une maladie neuromusculaire autosomique récessive, est la perte de fonction du gène du motoneurone de survie (SMN1). Le gène SMN2, une copie presque identique de SMN1, a été détecté comme une cible prometteuse pour la thérapie SMA. On pense que l'activation ou la modulation transcriptionnelle de SMN2 de son schéma d'épissage pour augmenter les niveaux de FL-SMN est cliniquement bénéfique et donc un défi crucial dans la recherche sur la SMA. Des médicaments tels que l'acide valproïque, le phénylbutyrate et le butyrate de sodium qui agissent principalement comme inhibiteurs de l'histone désacétylase peuvent médier les deux : ils stimulent la transcription du gène SMN2 et/ou restaurent le schéma d'épissage, élevant ainsi les niveaux de protéine FL-SMN2.

À ce jour, 3 essais ouverts et 1 ECR contrôlé par placebo sur l'APV chez des sujets humains ont été publiés, tous indiquant un bénéfice possible sur la force et/ou la fonction motrice.

Les enfants atteints de SMA peuvent avoir une capacité réduite à synthétiser la carnitine en raison d'une masse musculaire squelettique considérablement réduite. Le VPA inhibe indépendamment le transport de la carnitine et ses métabolites épuisent les niveaux de carnitine en se liant à eux. Ainsi, avec le valproate, ces patients doivent être complétés par de la carnitine.

L'amyotrophie spinale (SMA) infantile est une maladie autosomique récessive courante, qui se caractérise par une faiblesse musculaire due à la dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière et les noyaux du tronc cérébral. La progression de la maladie est due à la perte des cellules de la corne antérieure, que l'on pense être causée par l'apoptose. Les stratégies de clonage positionnel ont révélé plusieurs gènes candidats, notamment le gène du neurone moteur de survie (SMN) et la protéine inhibitrice de l'apoptose neuronale (NAIP). Les deux gènes sont dupliqués sur le chromosome 5.

Le transcrit du motoneurone de survie est codé par deux gènes, SMNT et SMNC. La SMA proximale autosomique récessive qui correspond à 5q12 est causée par des mutations du gène SMNT. L'exon SMNT 7 n'est pas détecté dans environ 95% des cas de SMA en raison d'événements de délétion ou de conversion de séquence.

Récemment, un effort de collaboration internationale par le biais du Consortium européen de la SMA neuromusculaire, comme indiqué ci-dessus, a établi des critères de diagnostic.

1. La faiblesse est la caractéristique centrale. La faiblesse doit être symétrique, proximale plus que distale et accompagnée d'hypotonie. Le tronc est fréquemment impliqué. La faiblesse des jambes est généralement plus importante que celle des bras.
2. Dénervation démontrée par électromyographie, biopsie musculaire et critères cliniques. Récemment, la présence du défaut du gène moteur de survie a été acceptée comme un test diagnostique fiable pour l'amyotrophie spinale.

Les stratégies thérapeutiques possibles comprennent l'utilisation d'agents neurotrophiques moteurs, d'inhibiteurs du glutamate, d'inhibiteurs d'histone désacétylase et de greffes embryonnaires.

Il a été démontré que le valproate, un inhibiteur d'histone désacétylase d'acide gras à chaîne courte, augmente le niveau de protéine de SMN2 de 2 à 4 fois grâce à l'activation de la transcription et à la restauration de l'épissage correct de SMN 2 via des niveaux accrus de Htra2-beta1 dans les lignées cellulaires de fibroblastes de SMA patients et il a également été démontré qu'il augmente le niveau de protéine SMN également dans le tissu neuronal.11 À ce jour, 3 essais ouverts et 1 ECR contrôlé par placebo sur l'APV chez des sujets humains ont été publiés, tous indiquant un bénéfice possible sur la force et la fonction motrice. Récemment, les résultats de l'essai CARNI-VAL (valproate et carnaval) ont été publiés. Il s'agit d'un essai multicentrique en 2 parties. Le 1er est un essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo de 61 patients atteints de SMA âgés de 2 à 8 ans. Il a indiqué un bénéfice possible sur la fonction motrice et la force chez les patients plus jeunes avec un profil d'IMC favorable et normal. Le 2ème est un essai prospectif à un seul bras du valproate et de la carnitine chez 33 enfants ambulatoires en SMA âgés de 3 à 17 ans. Aucune amélioration significative n'a été notée dans la force musculaire et l'état fonctionnel sur une période de 12 mois.

Le valproate est un médicament approuvé par la FDA utilisé depuis plus de trois décennies dans le traitement de l'épilepsie. Les effets secondaires courants sont la dyspepsie et/ou la prise de poids. Les effets secondaires moins courants sont la dysphorie, la fatigue, les étourdissements, la somnolence, la perte de cheveux, les maux de tête, les nausées, la sédation et les tremblements. Il provoque également une hyperammoniémie. Il a également été rapporté qu'il provoque des dyscrasies sanguines, une altération de la fonction hépatique, une jaunisse, une thrombocytopénie et des temps de coagulation prolongés.

Parce qu'il n'y a pas eu de traitement efficace pour la SMA, la gestion jusqu'à présent consiste à prévenir ou à traiter les complications. Les complications d'une faiblesse grave comprennent une maladie pulmonaire restrictive, une mauvaise alimentation, des malformations orthopédiques, l'immobilité et des problèmes psychosociaux. La thérapie génique spécifique n'est pas encore disponible. La ventilation non invasive et la gastrostomie percutanée amélioreraient la qualité de vie sans effet sur la survie. Le but des exercices actifs mais non fatigants est de maintenir l'amplitude des mouvements, d'augmenter la flexibilité musculaire et de prévenir les contractures. Le conseil génétique doit être proposé à toutes les familles de patients atteints de SMA.

Taille de l'échantillon Ceci a été calculé avec le MMT comme résultat principal en utilisant un plan de mesures répétées (1 mesure avant et 4 mesures après). En supposant que le score moyen ± SD MMT dans le groupe témoin à l'inscription est de 120 ± 55 (basé sur l'état initial des patients fréquentant notre clinique de myopathie de routine) et s'attend à une amélioration d'au moins 30 % dans le groupe d'intervention (c'est-à-dire 156 ± 55) , avec un coefficient de corrélation de 0,6, une puissance de 90 % et un α bilatéral de 5 % (c'est-à-dire un IC à 95 %), les chercheurs ont besoin d'un minimum de 25 cas dans chaque groupe. En considérant environ 20 % de perdus de vue, les investigateurs inscriraient 30 enfants dans chacun des 2 bras de l'étude, soit un total de 60 cas.

Randomisation : la randomisation par blocs avec une taille de bloc variable sera utilisée pour générer des nombres aléatoires pour l'attribution des enfants de l'étude dans l'un des deux groupes.

Analyse intermédiaire Elle sera effectuée après l'inscription de 20 patients pour évaluer l'efficacité du médicament. Si l'efficacité est nette, la poursuite de l'étude ne sera pas justifiée.

Recrutement des patients

Tous les patients avec un diagnostic de SMA âgés de 2 à 15 ans déjà inscrits à la clinique de myopathie de l'AIIMS seront rappelés. Des informations seront envoyées à tous les hôpitaux publics de Delhi indiquant qu'une telle étude est actuellement en cours et toutes les références seront également recrutées. Ces patients et tous ceux nouvellement diagnostiqués à la Myopathy Clinic, AIIMS seront randomisés en deux groupes :

Groupe I (kinésithérapie + placebos) Groupe II (kinésithérapie + valproate et lévocarnitine) Les patients pesant moins de 20 kg recevront une formulation liquide de valproate de sodium ou un placebo. Les patients pesant plus de 20 kg recevront des comprimés oraux de valproate de sodium/placebo.

Jour 1-Jour 10 Jour 11- Jour 20 Jour 21 et suivants < 10 Kg 1 ml BD 2 ml BD 2 ml TDS 11-15 Kg 1,5 ml BD 2 ml TDS 3 ml TDS 16-20 Kg 2 ml BD 3 ml TDS 4 ml TDS 21-25 Kg 100 mg (1 tab BD) 200 mg (1 tab BD) 200 mg (1 tab TDS) 26-30 Kg 100 mg (1 tab TDS) 200 mg (1 tab TDS) 200 mg (2 -1 -1) 31-35 Kg 100 mg (1 onglet TDS) 200 mg (1 onglet TDS) 200 mg (2-1-2) Tous les patients du groupe d'intervention recevront un supplément de carnitine 50 mg par kg par jour (maximum 1000 mg) en 2 doses fractionnées pendant toute la durée du traitement par le valproate. L'autre groupe recevra un placebo.

Les investigateurs ne connaîtront pas le code du médicament. Il ne sera rompu qu'à la fin de l'étude ou s'il y a des effets secondaires importants.

Le valproate est déjà utilisé pour les patients épileptiques et n'a pas d'effets secondaires significatifs. Jusqu'à ce jour, en dehors de la gestion conservatrice, aucun autre traitement pour la SMA n'est disponible. Ce procès est donc justifié.

Une évaluation périodique des données sera effectuée par un comité de gestion de la sécurité des données (DSMB) qui sera composé d'éminents experts.

Consentement éclairé Il sera pris sur un formulaire de consentement dûment rédigé avant de commencer l'étude. Le patient ou ses parents auront le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans inconvénient pour le patient. Aucun effet nocif n'est attendu, mais en cas de blessure liée à la recherche, les meilleurs soins possibles à l'AIIMS seront fournis.

Une anamnèse détaillée et un examen physique seront effectués sur un formulaire prédéfini. Tous les enfants subiront des tests ADN pour la suppression de l'exon7 du gène SMNT. Tous auront des niveaux de CPK et des tests d'hémogramme et de fonction hépatique de routine. Si la délétion de l'exon7 est absente, un EMG, un NCV et une biopsie musculaire seront effectués. L'évaluation de base comprendra une cartographie musculaire détaillée sur une échelle de 5 points selon les principes des tests musculaires manuels par un physiothérapeute pour enfants. D'autres tests comprendront une mesure fonctionnelle à l'aide de l'échelle motrice fonctionnelle Hammersmith modifiée (MHFMS) et de la capacité vitale forcée (FVC) dans la mesure du possible.

Les patients seront évalués cliniquement à 12, 24, 36 et 52 semaines par l'anamnèse, l'examen et une cartographie musculaire minutieuse. D'autres tests comprendront une mesure fonctionnelle à l'aide de l'échelle motrice fonctionnelle Hammersmith modifiée (MHFMS) et de la capacité vitale forcée (FVC) dans la mesure du possible. La conformité sera assurée à chaque visite en vérifiant leurs paquets de médicaments pour les médicaments restants. À 24 semaines et 52 semaines, un hémogramme de suivi de routine, des tests de la fonction hépatique et, en outre, à 52 semaines, des taux sériques de valproate seront également effectués.

Le score MMT (test musculaire manuel) sera exprimé sous la forme d'un score total sur 340. De même, le score modifié de l'échelle motrice fonctionnelle de Hammersmith (MHFMS) sera exprimé en tant que score total sur. La CVF (Capacité Vitale Forcée) sera exprimée en Litres. Les taux sériques de valproate seront exprimés en mg/ml. Le profil des effets secondaires du valproate sera exprimé en incidence de patients présentant les symptômes mentionnés ci-dessus. L'incidence des patients ayant une faible numération plaquettaire (moins de 1,5 lac/mm3) et des enzymes hépatiques élevées (OT et PT supérieures à 40 U/L) sera enregistrée. La variation moyenne ± 2SD du score MMT, du score MHFMS et de la CVF à chaque visite sera analysée à l'aide du test de somme de Wilcockson et du test T.