丙戊酸盐和左卡尼汀治疗脊髓性肌萎缩症儿童

脊髓性肌萎缩症是一种严重程度不同的常染色体隐性遗传病，它会破坏运动神经元，导致随意肌萎缩和无力。 大约 95% 的病例表现出涉及 SMN1（存活运动神经元 1）外显子 7 的纯合缺失/突变，导致 SMN 蛋白的生化缺陷。

尽管脊髓性肌萎缩症的发病机制仍然是推测性的，但有几种假设包括细胞凋亡抑制缺陷、谷氨酸兴奋性毒性以及神经或肌肉中缺乏神经营养因子。

丙戊酸 (VPA) 是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，可在体外直接增加 SMA 患者来源细胞系中的 SMN 表达。 它也被证明对谷氨酸诱导的兴奋性毒性具有神经保护特性，通过上调 alphasynuclein 并在体外增加轴突生长。

脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，其分子遗传学基础是运动神经元存活基因 (SMN1) 的功能丧失。 SMN2 基因是 SMN1 的几乎相同的拷贝，已被检测为 SMA 治疗的有希望的靶标。 转录 SMN2 激活或调节其剪接模式以增加 FL-SMN 水平被认为在临床上是有益的，因此是 SMA 研究中的一个关键挑战。 主要作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的丙戊酸、苯丁酸和丁酸钠等药物可以介导两者：它们刺激 SMN2 基因转录和/或恢复剪接模式，从而提高 FL-SMN2 蛋白的水平。

迄今为止，已经发表了 3 项 VPA 在人类受试者中的开放标签试验和 1 项安慰剂对照 RCT，所有这些都表明可能对力量和/或运动功能有益。

由于骨骼肌质量显着减少，患有 SMA 的儿童可能会降低合成肉碱的能力。 VPA 独立抑制肉碱转运，其代谢物通过与其结合而降低肉碱水平。 因此，除了丙戊酸盐，这些患者还应补充肉碱。

儿童脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常见的常染色体隐性遗传病，其特征是脊髓和脑干核团运动神经元退化导致的肌肉无力。 疾病的进展是由于前角细胞的丢失，被认为是由细胞凋亡引起的。 定位克隆策略揭示了几个候选基因，包括运动神经元存活基因 (SMN) 和神经元凋亡抑制蛋白 (NAIP) 的基因。 这两个基因都在 5 号染色体上复制。

运动神经元存活转录本由两个基因编码，SMNT 和 SMNC。 映射到 5q12 的常染色体隐性近端 SMA 是由 SMNT 基因突变引起的。 由于缺失或序列转换事件，在大约 95% 的 SMA 病例中未检测到 SMNT 外显子 7。

如上所述，最近通过欧洲神经肌肉 SMA 联盟进行的一项国际合作已经建立了诊断标准。

1. 弱点是中心特征。 无力应该是对称的，近端多于远端，并伴有张力减退。 躯干通常受累。 腿部无力的特点是比手臂更严重。
2. 通过肌电图、肌肉活检和临床标准证明去神经。 最近，生存运动基因缺陷的存在已被接受为脊髓性肌萎缩症的可靠诊断测试。

可能的治疗策略包括使用运动神经营养剂、谷氨酸抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂和胚胎移植物。

Valproate 是一种短链脂肪酸组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已被证明可通过转录激活将 SMN2 的蛋白质水平提高 2 至 4 倍，并通过提高 SMA 成纤维细胞系中 Htra2-beta1 的水平来恢复 SMN 2 的正确剪接患者，它也被证明可以提高神经元组织中的 SMN 蛋白水平。 11 迄今为止，已经发表了 3 项 VPA 在人类受试者中的开放标签试验和 1 项安慰剂对照 RCT，所有这些都表明可能对力量和运动功能有益。 最近，CARNI-VAL（丙戊酸盐和嘉年华）试验的结果已经公布。 这是一项包含 2 个部分的多中心试验。 第一项是对 61 名 2 至 8 岁的 SMA 患者进行的双盲安慰剂对照随机试验。 它表明，具有良好和正常 BMI 特征的年轻患者的运动功能和力量可能受益。 第二个是对 33 名 3-17 岁的 SMA 门诊儿童进行的丙戊酸盐和肉碱的前瞻性单一武装试验。 在 12 个月的时间里，肌肉力量和功能状态没有明显改善。

Valproate 是 FDA 批准的药物，在癫痫治疗中使用了 30 多年。 常见的副作用是消化不良和/或体重增加。 不太常见的副作用是烦躁、疲劳、头晕、嗜睡、脱发、头痛、恶心、镇静和震颤。 它还会导致高氨血症。 据报道，它还会引起血液恶液质、肝功能受损、黄疸、血小板减少和凝血时间延长。

由于 SMA 尚无有效疗法，迄今为止的管理包括预防或治疗并发症。 严重虚弱的并发症包括限制性肺病、营养不良、骨科畸形、行动不便和社会心理问题。 基因特异性治疗尚不可用。 据报道，无创通气和经皮胃造口术改善了生活质量，但对生存没有影响。 积极但不疲劳的锻炼的目的是保持运动范围，增加肌肉柔韧性并防止挛缩。 应向 SMA 患者的所有家庭提供遗传咨询。

样本量 这是使用重复测量设计（1 次测量前和 4 次测量后）以 MMT 作为主要结果计算得出的。 假设对照组在入组时的平均 ± SD MMT 评分为 120± 55（基于参加我们常规肌病门诊的患者的基线状态），并预期干预组至少改善 30%（即 156±55） ，相关系数为 0.6、90% 功效和 5% 2 侧 α（即 95% CI），研究人员要求每组至少 25 个案例。 考虑到大约 20% 的失访率，研究人员将在 2 个研究组中各招募 30 名儿童，即总共 60 个病例。

随机化：具有可变块大小的块随机化将用于生成随机数，用于在两组之一中分配研究儿童。

中期分析将在 20 名患者入组后进行，以评估药物的疗效。 如果疗效明确，则没有理由进一步继续研究。

患者招募

所有已在 AIIMS 肌病门诊登记的 2-15 岁诊断为 SMA 的患者将被召回。 将向德里的所有政府医院发送信息，表明目前正在进行此类研究，并且还将招募所有转诊者。 这些患者和所有在 AIIMS 肌病诊所新诊断的患者将被随机分为两组：

I 组（物理疗法 + 安慰剂） II 组（物理疗法 + 丙戊酸盐和左卡尼汀） 体重低于 20 公斤的患者将接受丙戊酸钠或安慰剂的液体制剂。 体重超过 20 公斤的患者将接受口服丙戊酸钠/安慰剂片剂。

第 1 天至第 10 天第 11 天至第 20 天第 21 天以后 < 10 Kg 1 ml BD 2 ml BD 2 ml TDS 11-15 Kg 1.5 ml BD 2 ml TDS 3 ml TDS 16-20 Kg 2 ml BD 3 ml TDS 4 ml TDS 21-25 Kg 100 mg（1 片 BD） 200 mg（1 片 BD） 200 mg（1 片 TDS） 26-30 Kg 100 mg（1 片 TDS） 200 mg（1 片 TDS） 200 mg（2 -1 -1) 31-35 Kg 100 mg (1 tab TDS) 200 mg (1 tab TDS) 200 mg (2-1-2) 干预组的所有患者每天每公斤补充肉碱 50mg（最大 1000mg）在整个丙戊酸治疗期间分两次服用。另一组将接受安慰剂。

调查人员将不知道药物代码。 只有在研究结束时或出现任何明显的副作用时，它才会被打破。

丙戊酸盐已被用于癫痫患者，并且没有明显的副作用。 迄今为止，除了保守治疗外，尚无其他治疗 SMA 的方法。 因此，该审判是合理的。

由知名专家组成的数据安全管理委员会 (DSMB) 将对数据进行定期评估。

知情同意 在开始研究之前，将根据正式制作的同意书进行同意。 患者或其父母有权在任何时间退出研究，不会对患者造成不利影响。 预计不会产生有害影响，但如果发生任何与研究相关的伤害，AIIMS 将提供最好的护理。

将根据预先设计的形式进行详细的病史和体格检查。 所有儿童都将接受 SMNT 基因外显子 7 缺失的 DNA 检测。 所有人都会有 CPK 水平和常规血象和肝功能测试。 如果不存在外显子 7 缺失，将进行 EMG、NCV 和肌肉活检。 基线评估将包括根据儿童理疗师手动肌肉测试原则的 5 分制详细肌肉图表。 其他测试将包括尽可能使用改良的 Hammersmith 运动功能量表 (MHFMS) 和用力肺活量 (FVC) 进行功能测量。

将在第 12、24、36 和 52 周时通过病史、检查和仔细的肌肉图表对患者进行临床评估。 其他测试将包括尽可能使用改良的 Hammersmith 运动功能量表 (MHFMS) 和用力肺活量 (FVC) 进行功能测量。 通过检查他们的药包是否有剩余药物，将确保每次访问时的合规性。 在 24 周和 52 周时，还将进行常规血象、肝功能测试以及另外在 52 周时的血清丙戊酸盐水平的随访。

MMT（手动肌肉测试）分数将表示为总分 340。 同样修改后的Hammersmith功能性运动量表（MHFMS）分数将表示为总分出来。 FVC（用力肺活量）将以升表示。 血清丙戊酸盐水平将以 mg/ml 表示。 丙戊酸盐的副作用概况将表示为具有上述症状的患者的发生率。 将记录血小板计数低（小于 1.5lacs/mm3）和肝酶升高（OT 和 PT 大于 40U/L）的患者的发病率。 每次就诊时 MMT 评分、MHFMS 评分和 FVC 的平均± 2SD 变化将使用 Wilcockson 秩和检验和 T 检验进行分析。