척수근위축 소아에서 발프로에이트와 레보카르니틴

척수성 근위축증은 운동 뉴런을 파괴하여 수의근의 위축과 약화를 초래하는 다양한 중증도의 상염색체 열성 질환입니다. 사례의 약 95%는 SMN1(생존 운동 뉴런 1)의 엑손 7과 관련된 동형접합 결실/돌연변이를 보여 SMN 단백질의 생화학적 결핍을 초래합니다.

척수성 근위축증의 병인은 추측에 불과하지만 몇 가지 가설에는 세포자멸사 억제 결함, 글루타메이트 흥분독성 및 신경 또는 근육의 신경영양 인자 부족이 포함됩니다.

히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제인 ​​발프로산(VPA)은 시험관 내에서 SMA 환자 유래 세포주에서 SMN 발현을 직접적으로 증가시킵니다. 또한 알파시누클레인의 상향 조절을 통해 글루타메이트 유발 흥분독성에 대한 신경보호 특성을 갖고 시험관 내에서 신경돌기 성장을 증가시키는 것으로 입증되었습니다.

상염색체 열성 신경근 장애인 척수성 근위축증(SMA)의 분자 유전적 기초는 생존 운동 뉴런 유전자(SMN1)의 기능 상실입니다. SMN1과 거의 동일한 복사본인 SMN2 유전자는 SMA 치료의 유망한 표적으로 발견되었습니다. 전사 SMN2 활성화 또는 FL-SMN 수준을 증가시키기 위한 스플라이싱 패턴의 변조는 임상적으로 유익한 것으로 생각되므로 SMA 연구에서 중요한 과제입니다. 주로 히스톤 데아세틸라제 억제제로 작용하는 발프로산, 페닐부티레이트 및 부티르산나트륨과 같은 약물은 SMN2 유전자 전사를 자극하고/하거나 스플라이싱 패턴을 복원하여 FL-SMN2 단백질의 수준을 높입니다.

지금까지 인간 피험자에 대한 3개의 공개 라벨 시험과 1개의 위약 통제 RCT가 발표되었으며, 모두 근력 및/또는 운동 기능에 가능한 이점을 나타냅니다.

SMA가 있는 어린이는 골격근량이 현저히 감소하여 카르니틴 합성 능력이 감소할 수 있습니다. VPA는 독립적으로 카르니틴 수송을 억제하고 그 대사물은 카르니틴에 결합하여 카르니틴 수치를 고갈시킵니다. 따라서 밸프로에이트와 함께 이 환자들은 카르니틴을 보충해야 합니다.

소아 척수성 근위축증(SMA)은 일반적인 상염색체 열성 장애로, 척수와 뇌간 핵의 운동 신경 세포의 퇴행으로 인해 근육 약화가 특징입니다. 질병의 진행은 세포 사멸에 의해 유발되는 것으로 생각되는 전방 뿔 세포의 손실로 인한 것입니다. Positional cloning 전략은 Survival Motor Neuron(SMN) 유전자와 NAIP(neuronal apoptosis inhibitory protein) 유전자를 포함한 여러 유전자 후보를 밝혀냈습니다. 두 유전자 모두 5번 염색체에 복제되어 있습니다.

생존 운동 뉴런 전사체는 SMNT와 SMNC라는 두 개의 유전자에 의해 암호화됩니다. 5q12에 매핑되는 상염색체 열성 근위 SMA는 SMNT 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. SMNT 엑손 7은 삭제 또는 시퀀스 변환 이벤트로 인해 SMA 케이스의 약 95%에서 감지되지 않습니다.

최근 유럽 신경근 SMA 컨소시엄을 통한 국제 협력 노력으로 위에서 언급한 바와 같이 진단 기준을 수립했습니다.

1. 약점이 핵심 기능입니다. 쇠약은 대칭적이어야 하고 원위보다 근위가 더 커야 하며 저긴장증을 동반해야 합니다. 트렁크가 일반적으로 관련됩니다. 다리의 쇠약은 특징적으로 팔보다 더 큽니다.
2. 근전도 검사, 근육 생검 및 임상 기준에 의해 입증된 탈신경. 최근에는 생존 운동 유전자 결함의 존재가 척수성 근위축증의 신뢰할 수 있는 진단 검사로 받아들여지고 있습니다.

가능한 치료 전략에는 운동신경영양제, 글루타메이트 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 배아 이식편의 사용이 포함됩니다.

단쇄 지방산 히스톤 데아세틸라제 억제제인 ​​발프로에이트는 전사 활성화 및 SMA의 섬유아세포 세포주에서 Htra2-베타1 수준 증가를 통해 SMN 2의 올바른 스플라이싱 복원을 통해 SMN2 단백질 수준을 2~4배 증가시키는 것으로 나타났습니다. 신경 조직에서도 SMN 단백질 수준을 높이는 것으로 나타났습니다.11 지금까지 인간 피험자에 대한 VPA의 3개의 공개 라벨 시험과 1개의 위약 대조 RCT가 발표되었으며, 모두 근력 및 운동 기능에 가능한 이점이 있음을 나타냅니다. 최근 CARNI-VAL(발프로에이트 및 카니발) 임상시험 결과가 발표되었습니다. 2부분으로 구성된 다심성 시험입니다. 첫 번째는 2세에서 8세 사이의 SMA 환자 61명을 대상으로 이중 맹검 위약 대조 무작위 시험입니다. 그것은 호의적이고 정상적인 BMI 프로필을 가진 젊은 환자의 운동 기능과 힘에서 가능한 이점을 나타냅니다. 두 번째는 3-17세의 SMA에서 33명의 외래 아동을 대상으로 한 발프로에이트와 카르니틴의 전향적 단일 무장 시험입니다. 12개월 동안 근력과 기능적 상태에서 유의미한 개선이 나타나지 않았습니다.

발프로에이트는 간질 치료에 30년 이상 사용된 FDA 승인 약물입니다. 일반적인 부작용은 소화불량 및/또는 체중 증가입니다. 덜 일반적인 부작용은 불쾌감, 피로, 현기증, 졸음, 탈모, 두통, 메스꺼움, 진정 및 떨림입니다. 또한 고암모니아혈증을 유발합니다. 또한 혈액 질환, 간 기능 장애, 황달, 혈소판 감소증 및 응고 시간 연장을 유발하는 것으로 보고되었습니다.

SMA에 대한 효과적인 치료법이 없었기 때문에 현재까지 관리는 합병증을 예방하거나 치료하는 것입니다. 중증 쇠약의 합병증에는 제한적 폐 질환, 영양 부족, 정형외과적 기형, 움직이지 못함 및 심리사회적 문제가 포함됩니다. 유전자 특이적 치료법은 아직 사용할 수 없습니다. 비침습적 환기 및 경피적 위절개술은 생존에 영향을 미치지 않으면서 삶의 질을 향상시키는 것으로 보고되었습니다. 활동적이지만 피로하지 않은 운동의 목표는 운동 범위를 유지하고 근육 유연성을 증가시키며 구축을 예방하는 것입니다. 유전 상담은 SMA 환자의 모든 가족에게 제공되어야 합니다.

표본 크기 이것은 반복 측정 설계(사전 측정 1회 및 사후 측정 4회)를 사용하여 MMT를 기본 결과로 계산했습니다. 등록 시 대조군의 평균 ± SD MMT 점수를 120± 55로 가정하고(일상적인 근병증 클리닉에 참석하는 환자의 기준 상태에 따라) 중재 부문에서 최소 30%의 개선(즉, 156± 55)을 기대합니다. , 상관 계수가 0.6, 90% 검정력 및 5% 2면 α(즉, 95% CI)인 경우 조사자는 각 그룹에서 최소 25개의 사례를 필요로 합니다. 후속 조치를 위한 약 20%의 손실을 고려하여 조사자는 2개의 연구 부문 각각에 30명의 아동을 등록할 것입니다. 즉, 총 60건의 사례입니다.

무작위화: 가변 블록 크기를 사용한 블록 무작위화를 사용하여 두 그룹 중 하나에서 연구 아동을 할당하기 위한 난수를 생성합니다.

중간 분석 약의 효능을 평가하기 위해 20명의 환자가 등록된 후에 수행될 것입니다. 효능이 명확한 경우 연구의 추가 지속은 정당화되지 않습니다.

환자 모집

AIIMS의 Myopathy Clinic에 이미 등록된 2-15세 SMA 진단을 ​​받은 모든 환자는 회수됩니다. 델리에 있는 모든 정부 병원에 그러한 연구가 현재 진행 중이며 모든 의뢰인도 모집한다는 정보가 전송될 것입니다. 이 환자들과 Myopathy Clinic에서 새로 진단받은 모든 AIIMS는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

그룹 I(물리 요법 + 위약) 그룹 II(물리 요법 + 발프로에이트 및 레보카르니틴) 체중이 20kg 미만인 환자는 나트륨 발프로에이터 또는 위약의 액상 제형을 투여받습니다. 체중이 20kg 이상인 환자는 나트륨 발프로에이트/위약의 경구 정제를 받게 됩니다.

1일 - 10일 11일 - 20일 21일 이후 < 10Kg 1ml BD 2ml BD 2ml TDS 11-15Kg 1.5ml BD 2ml TDS 3ml TDS 16-20Kg 2ml BD 3ml TDS 4ml TDS 21~25kg 100mg(1정 BD) 200mg(1정 BD) 200mg(1정 TDS) 26~30kg 100mg(1정 TDS) 200mg(1정 TDS) 200mg(2 -1 -1) 31-35 Kg 100mg(1정 TDS) 200mg(1정 TDS) 200mg(2-1-2) 개입군의 모든 환자에게 하루 kg당 카르니틴 50mg(최대 1000mg)을 보충합니다. 발프로에이트 요법의 전체 기간 동안 2회 분할 용량으로. 다른 그룹은 위약을 투여받게 됩니다.

수사관은 약 코드에 눈이 멀 것입니다. 연구 종료 시 또는 중대한 부작용이 있는 경우에만 중단됩니다.

Valproate는 이미 간질 환자에게 사용되고 있으며 심각한 부작용이 없습니다. 지금까지 보수적 관리 외에 SMA에 대한 다른 치료법은 없습니다. 따라서 이 재판은 정당하다.

저명한 전문가로 구성된 데이터 안전 관리 위원회(DSMB)가 데이터를 주기적으로 평가합니다.

정보에 입각한 동의서 연구를 시작하기 전에 정식으로 작성된 동의서 양식을 작성합니다. 환자 또는 그의 부모는 환자에게 불이익 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있습니다. 유해한 영향은 없을 것으로 예상되지만 연구와 관련된 부상의 경우 AIIMS에서 최선의 치료가 제공됩니다.

자세한 병력 및 신체 검사는 사전 설계된 양식에 따라 수행됩니다. 모든 어린이는 SMNT 유전자의 exon7 결실에 대한 DNA 검사를 받게 됩니다. 모두 CPK 수치와 일상적인 혈액 검사 및 간 기능 검사를 받게 됩니다. exon7 결손이 없으면 EMG, NCV 및 근육 생검을 시행합니다. 기본 평가에는 아동 물리치료사가 수행하는 수동 근육 테스트 원칙에 따라 5점 척도의 상세한 근육 차트가 포함됩니다. 다른 테스트에는 수정된 해머스미스 기능 운동 척도(MHFMS) 및 강제 폐활량(FVC)을 사용하는 기능적 측정이 포함됩니다.

환자는 12주, 24주, 36주 및 52주에 병력, 검사 및 주의 깊은 근육 차트 작성을 통해 임상적으로 평가됩니다. 다른 테스트에는 수정된 해머스미스 기능 운동 척도(MHFMS) 및 강제 폐활량(FVC)을 사용하는 기능적 측정이 포함됩니다. 남은 약이 있는지 약 봉지를 확인하여 방문할 때마다 준수 여부를 확인합니다. 24주 및 52주 추적 관찰 일상적인 헤모그램, 간 기능 검사 및 추가로 52주 혈청 발프로에이트 수치도 수행됩니다.

MMT(manual muscle test) 점수는 340점 만점의 총점으로 표시됩니다. 유사하게 수정된 Hammersmith Functional Motor Scale(MHFMS) 점수는 총점으로 표시됩니다. FVC(강제 폐활량)는 리터로 표시됩니다. 혈청 밸프로에이트 수치는 mg/ml로 표시됩니다. 밸프로에이트의 부작용 프로필은 위에서 언급한 증상이 있는 환자의 발생률로 표현됩니다. 낮은 혈소판 수(1.5lacs/mm3 미만) 및 상승된 간 효소(OT 및 PT가 40U/L 이상)인 환자의 발생률이 기록됩니다. MMT 점수, MHFMS 점수 및 FVC의 평균 ± 2SD 변화는 Wilcockson ranksum 테스트 및 T 테스트를 사용하여 각 방문에서 분석됩니다.