更年期前後の女性における性ホルモンとアテローム性動脈硬化の予防 (SHAPE2)

血管内皮依存性拡張 (EDD) の減少を特徴とする内皮機能障害は、心血管 (CV) イベントの重要な予測因子です。 EDD の減少は、一酸化窒素 (NO) 産生の損失によって特徴付けられます。 女性の EDD は、男性に比べて遅い速度で老化とともに減少しますが、閉経後に急速に減少し、すぐに男性に追いつきます。これは、エストロゲン (E2) の有益な効果を示唆しています。 私たちの研究では、E2 の内皮保護の根底にあるメカニズムを調査しました。これには、閉経期前後のホルモン変動が内皮機能障害にどのように寄与するか、これらのホルモン変化が老化とどのように相互作用するかが含まれます。 よく説明された実験モデル (アスコルビン酸の全身注入; AA) を使用して、活性酸素種 (ROS) を急激に減少させることにより、我々の予備的調査結果は、酸化ストレスが閉経期の移行期の EDD 障害を説明する根本的なメカニズムであることを示しています。 具体的には、閉経前後の女性ではAAに反応して改善されたEDDが見つかりましたが、閉経前後の女性では改善されませんでした. これらのデータは、E2 が閉経前および閉経期の初期に血管系をフリーラジカル損傷から保護する可能性があることを示しています。 この概念を支持して、閉経前および早期閉経期の女性の短期 E2 欠乏症 (性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬; GnRHant の 3 日間) の設定で発生する EDD の減少を AA が逆転できることを実証しました。

テトラヒドロビオプテリン (BH4) は、内皮型一酸化窒素シンターゼ (eNOS) による NO の生成における重要な補因子であり、レベルが不足すると、eNOS の脱共役によって NO の代わりに ROS が生成されます。 閉経前後および閉経後早期に発生する ROS の増加と EDD の障害が、血管 BH4 の減少と関連しているかどうかは、現時点では不明です。 しかし、AA は早期閉経期の女性に見られる減少した EDD を改善することも、閉経期および閉経後の女性の EDD を閉経前のレベルに戻すこともできなかったという我々の発見は、ROS の他の原因または低 NO の原因が段階全体の障害 EDD に関与していることを示しています。女性の更年期移行と老化について。 In vitro 研究では、BH4 と AA の同時投与は、ペルオキシナイトライト (ONOO-) ドナーで処理された内皮細胞で、いずれかを単独で投与する場合と比較して、eNOS 脱共役と NO 産生の減少を完全に防止することが示されています。 この更新の世界的な目的は、以前の調査結果をフォローアップし、女性の更年期移行および老化の段階全体での内皮機能障害のメディエーターとしての BH4 の役割を決定することです。 このグローバルな目的は、3 つの特定の目的 (SA) によって対処されます。 断面設計を使用して、SA1 は健康な閉経前、閉経前後、および閉経後の女性の EDD を測定します。 2) BH4 の急激な増加に続く。 SA2は、E2の年齢に依存しない効果を分離するために、閉経前および閉経前の女性における短期（10日間）卵巣抑制（GnRhant）による横断的比較を拡大します。 SA3 では、BH4 と AA の同時投与が、閉経前後の女性の若々しい EDD を完全に回復させるかどうかを調べます。

SA1: 閉経前後および閉経後早期の内皮機能の低下における BH4 欠乏の機構的関与の可能性と、酸化ストレスとの潜在的な関係を特定すること。 これは、健康な閉経前、閉経前後および閉経後の女性において、上腕動脈 EDD および酸化ストレスの血漿および内皮細胞マーカーと NO (詳細については方法を参照) を比較することによって評価されます。および 2) 急性経口 BH4 (対 PL) 補給に応答して。

仮説 1 (H1): a) EDD は、BH4 に反応して、閉経前、閉経後の女性では増加するが、閉経前の女性では増加しない. b) BH4 に応答した EDD の増加は、酸化ストレスの血漿マーカーの減少に関連します。 ｃ）閉経前後の女性におけるＥＤＤの低下は、ＮＯの内皮細胞マーカーの低下および酸化ストレスの上昇と関連する。

SA2: 閉経前後の女性における急性卵巣抑制に応答した EDD の減少が、BH4 バイオアベイラビリティの低下と酸化ストレスのマーカーの上昇に関連しているかどうかを判断すること。 これは、（GnRHant + E2）またはなし（GnRHant + PL）E2アドバックを伴う急性卵巣抑制後のBH4（またはPL）の急性経口補給後の酸化ストレスのEDDおよび血漿マーカーを比較することによって評価されます。 さらに、BH4生合成および酸化ストレスのマーカーの内皮細胞タンパク質発現は、抑制/アドバックパラダイムの前後に測定されます。

H2: a) 経口 BH4 (GnRHant+PL+BH4) で治療されたグループでは、急性卵巣抑制後の予想される EDD の減少と血漿酸化ストレスマーカーの増加が軽減されます。 E2 アドバック グループに BH4 を追加しても、影響はほとんどないか、まったくありません。 b) 卵巣抑制だけでは、BH4 生合成の内皮タンパク質マーカーが減少し、酸化ストレスのマーカーが増加します。 これらの変化は、E2 アドバックと経口 BH4 による卵巣抑制後に観察されません。 これらの一連の実験は、E2抑制に応答したEDDの酸化ストレス関連の減少が、BH4バイオアベイラビリティの減少に部分的に関連しているという証拠を提供します。

SA3: BH4 と AA の同時投与が、閉経前後の女性、および卵巣抑制後の閉経前後の初期の女性で EDD を完全に回復させるかどうかを判断すること。

H3: BH4 と AA の同時投与は、a) 閉経周辺期および閉経後の女性、および b) 急性卵巣抑制後の早期閉経期の EDD を閉経前のレベルに回復させます。