Kønshormoner og forebyggelse af åreforkalkning hos perimenopausale kvinder (SHAPE2)

Endoteldysfunktion, med reduceret vaskulær endothelial-afhængig dilatation (EDD), er en signifikant forudsigelse for kardiovaskulære (CV) hændelser. Reduceret EDD er karakteriseret ved tab af nitrogenoxid (NO) produktion. EDD falder med aldring hos kvinder i et langsommere tempo sammenlignet med mænd, men falder hurtigt efter overgangsalderen og indhenter hurtigt mænd, hvilket tyder på en gavnlig effekt af østrogen (E2). Vores forskning har undersøgt de mekanismer, der ligger til grund for endotelbeskyttelse af E2, herunder hvordan hormonelle fluktuationer i løbet af de peri-til tidlige postmenopausale år bidrager til endoteldysfunktion, og hvordan disse hormonelle ændringer kan interagere med aldring. Ved at bruge en velbeskrevet eksperimentel model (systemisk infusion af ascorbinsyre; AA) til akut at reducere reaktive oxygenarter (ROS), implicerer vores foreløbige resultater oxidativ stress som en underliggende mekanisme, der forklarer den svækkede EDD under overgangsalderen. Specifikt fandt vi forbedret EDD som reaktion på AA hos sene peri- og postmenopausale kvinder, men ikke hos præ- eller tidlige perimenopausale kvinder. Disse data indikerer, at E2 kan beskytte vaskulaturen mod skader fra frie radikaler i præ- og tidlige perimenopausale år. Til støtte for dette koncept demonstrerede vi, at AA kan vende faldet i EDD, der opstår i forbindelse med kortvarig E2-mangel (3-dages gonadotropinfrigivende hormonantagonist; GnRHant) hos præ- og tidlige perimenopausale kvinder.

Tetrahydrobiopterin (BH4) er en kritisk co-faktor i produktionen af ​​NO af endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS), og i lyset af mangelfulde niveauer resulterer afkobling af eNOS i produktionen af ​​ROS i stedet for NO. Hvorvidt den øgede ROS og nedsat EDD, der opstår i de peri- og tidlige postmenopausale perioder er forbundet med reduceret vaskulær BH4, er på nuværende tidspunkt ukendt. Vores konstatering af, at AA ikke kunne forbedre den reducerede EDD fundet hos tidlige perimenopausale kvinder eller genoprette EDD hos peri- og postmenopausale kvinder til præmenopausale niveauer, indikerer, at andre kilder til ROS eller årsager til lav NO er ​​involveret i den svækkede EDD på tværs af stadierne af overgangsalderen og aldring hos kvinder. In vitro undersøgelser viser, at samtidig administration af BH4 og AA fuldstændigt forhindrer eNOS-afkoblingen og reduceret NO-produktion i endotelceller behandlet med en peroxynitrit (ONOO-) donor sammenlignet med at administrere en af ​​dem alene. Det globale mål med denne fornyelse er at følge op på vores tidligere resultater og at bestemme BH4's rolle som mediator af endothelial dysfunktion [på tværs af stadierne af overgangsalderen og aldring hos kvinder. Dette globale mål vil blive behandlet af 3 specifikke mål (SA). Ved hjælp af et tværsnitsdesign vil SA1 måle EDD hos raske præ-, peri- og postmenopausale kvinder: 1) under basale forhold; og 2) efter en akut stigning i BH4. SA2 vil udvide på tværsnitssammenligninger via kortvarig (10 dage) ovarieundertrykkelse (GnRhant) hos præ- og tidlige perimenopausale kvinder for at isolere de aldersuafhængige virkninger af E2. SA3 vil undersøge, om samtidig administration af BH4 og AA fuldt ud genopretter ungdommelig EDD hos peri- og postmenopausale kvinder.

SA1: For at bestemme den mulige mekanistiske involvering af BH4-mangel i faldet i endotelfunktion under den peri-og tidlige postmenopausale periode og dens potentielle relation til oxidativt stress. Dette vil blive vurderet ved at sammenligne brachialis arterie EDD og plasma- og endotelcellemarkører for oxidativt stress og NO (se metoder for detaljer) hos raske præ-, peri- og postmenopausale kvinder: 1) under basale forhold; og 2) som respons på akut oral BH4 (vs PL) tilskud.

Hypotese1 (H1): a) EDD vil stige som respons på BH4 hos kvinder i tidlig peri, sent peri og postmenopausale kvinder, men ikke præmenopausale kvinder. b) Stigningen i EDD som reaktion på BH4 vil være forbundet med et fald i plasmamarkører for oxidativt stress. c) Den reducerede EDD hos peri- og postmenopausale kvinder vil være forbundet med lavere endotelcellemarkører for NO og højere oxidativ stress.

SA2: At bestemme, om faldet i EDD som reaktion på akut ovarieundertrykkelse hos præ- og tidlige perimenopausale kvinder er relateret til reduceret BH4-biotilgængelighed og forhøjede markører for oxidativt stress. Dette vil blive vurderet ved at sammenligne EDD og plasmamarkører for oxidativ stress efter akut oral tilskud af BH4 (eller PL) efter enten akut ovariesuppression med (GnRHant+E2) eller uden (GnRHant+PL) E2 add-back. Derudover vil endotelcelleproteinekspression af markører for BH4-biosyntese og oxidativ stress blive målt før og efter suppression/add-back-paradigmet.

H2: a) Det forventede fald i EDD og stigning i plasmaoxidative stressmarkører efter akut ovariesuppression vil blive mildnet i grupperne behandlet med oral BH4 (GnRHant+PL+BH4); der vil være ringe eller ingen effekt af tilføjelsen af ​​BH4 til E2 add-back gruppen. b) Ovarieundertrykkelse alene vil reducere endotelproteinmarkører for BH4-biosyntese og vil øge markører for oxidativt stress. Disse ændringer vil ikke blive observeret efter ovariesuppression med E2 add-back og oral BH4. Disse sæt af eksperimenter vil give bevis for, at det oxidative stress-relaterede fald i EDD som reaktion på E2-undertrykkelse er delvist relateret til nedsat BH4-biotilgængelighed.

SA3: For at bestemme, om samtidig administration af BH4 med AA fuldstændigt vil genoprette EDD hos peri- og postmenopausale kvinder og hos tidlige perimenopausale kvinder efter ovariesuppression.

H3: Samtidig administration af BH4 med AA vil genoprette EDD til præmenopausale niveauer a) hos peri- og postmenopausale kvinder og b) i tidlig perimenopausal efter akut ovariesuppression.