갱년기 여성의 성호르몬과 죽상동맥경화증 예방 (SHAPE2)

감소된 혈관 내피 의존성 확장(EDD)을 특징으로 하는 내피 기능 장애는 심혈관(CV) 사건의 중요한 예측인자입니다. 감소된 EDD는 산화질소(NO) 생산의 손실을 특징으로 합니다. EDD는 여성의 경우 노화에 따라 남성보다 느린 속도로 감소하지만 폐경 후 빠르게 감소하여 빠르게 남성을 따라잡습니다. 이는 에스트로겐(E2)의 유익한 효과를 시사합니다. 우리의 연구는 초기 폐경 후 기간 동안의 호르몬 변동이 내피 기능 장애에 기여하는 방법과 이러한 호르몬 변화가 노화와 어떻게 상호 작용할 수 있는지를 포함하여 E2의 내피 보호 기본 메커니즘을 조사했습니다. 반응성 산소 종(ROS)을 급격하게 감소시키기 위해 잘 설명된 실험 모델(아스코르브산의 전신 주입, AA)을 사용하여 우리의 예비 연구 결과는 산화 스트레스가 폐경기 전환 동안 손상된 EDD를 설명하는 기본 메커니즘으로 암시합니다. 구체적으로 우리는 후기 폐경 전후 여성에서 AA에 반응하여 개선된 EDD를 발견했지만 폐경 전 또는 초기 폐경기 여성에서는 그렇지 않았습니다. 이러한 데이터는 E2가 폐경기 전 및 초기 폐경기 기간 동안 자유 라디칼 손상으로부터 맥관 구조를 보호할 수 있음을 나타냅니다. 이 개념을 뒷받침하기 위해 우리는 AA가 폐경기 전 및 초기 주변기 여성에서 단기 E2 결핍(성선자극호르몬 방출 호르몬 길항제 3일, GnRHant) 상황에서 발생하는 EDD의 감소를 역전시킬 수 있음을 입증했습니다.

Tetrahydrobiopterin(BH4)은 내피 산화질소 신타제(eNOS)에 의한 NO 생성에 중요한 보조 인자이며, 부족한 수준에 직면하여 eNOS의 결합 해제는 NO 대신 ROS를 생성합니다. 폐경 전후 및 초기 폐경기 기간 동안 발생하는 증가된 ROS 및 손상된 EDD가 감소된 혈관 BH4와 관련이 있는지 여부는 현재 알려지지 않았습니다. 그러나 AA가 초기 폐경기 여성에서 발견되는 감소된 EDD를 개선하거나 폐경 전후 여성의 EDD를 폐경 전 수준으로 복원할 수 없다는 우리의 발견은 다른 ROS 소스 또는 낮은 NO의 원인이 단계 전반에 걸쳐 손상된 EDD에 관여한다는 것을 나타냅니다. 여성의 갱년기 전환과 노화. 체외 연구는 BH4와 AA의 병용투여가 eNOS 분리를 완전히 방지하고 퍼옥시니트라이트(ONOO-) 기증자로 처리된 내피 세포에서 NO 생성을 감소시키는 것을 보여줍니다. 이 갱신의 글로벌 목표는 이전 연구 결과를 추적하고 내피 기능 장애 [여성의 폐경 전환 및 노화 단계에 걸쳐]의 중재자로서 BH4의 역할을 결정하는 것입니다. 이 글로벌 목표는 3가지 특정 목표(SA)로 해결됩니다. 횡단면 디자인을 사용하여 SA1은 건강한 폐경 전, 폐경 전후 및 폐경 후 여성의 EDD를 측정합니다. 1) 기초 조건 하에서; 2) BH4의 급격한 증가에 따라. SA2는 E2의 연령에 무관한 효과를 분리하기 위해 폐경기 전후 여성의 단기(10일) 난소 억제(GnRhant)를 통한 단면 비교를 확장할 것입니다. SA3는 BH4와 AA의 병용 투여가 폐경 전후 여성에서 젊은 EDD를 완전히 회복하는지 여부를 조사할 것입니다.

SA1: 폐경 전후 기간 및 초기 폐경 기간 동안 내피 기능의 감소에 BH4 결핍의 가능한 기계론적 관련성과 산화 스트레스와의 잠재적 관계를 결정합니다. 이는 건강한 폐경 전, 폐경 전후 및 폐경 후 여성에서 상완 동맥 EDD와 산화 스트레스 및 NO의 혈장 및 내피 세포 마커를 비교하여 평가할 것입니다(자세한 내용은 방법 참조). 1) 기본 조건 하에서; 및 2) 급성 경구 BH4(vs PL) 보충에 대한 반응.

가설 1(H1): a) EDD는 초기 주변기, 후기 주변기 및 폐경 후 여성에서 BH4에 대한 반응으로 증가할 것이지만 폐경 전 여성에서는 그렇지 않을 것입니다. b) BH4에 대한 반응으로 EDD의 증가는 산화 스트레스의 플라즈마 마커 감소와 연관될 것입니다. c) 폐경 전후 여성의 감소된 EDD는 NO의 낮은 내피 세포 마커 및 높은 산화 스트레스와 연관될 것입니다.

SA2: 폐경기 전후 여성의 급성 난소 억제에 대한 반응으로 EDD의 감소가 BH4 생체 이용률 감소 및 산화 스트레스 지표 상승과 관련이 있는지 확인합니다. 이것은 (GnRHant+E2) 또는 E2 애드백 없이(GnRHant+PL) 급성 난소 억제 후 BH4(또는 PL)의 급성 경구 보충 후 산화 스트레스의 EDD 및 혈장 마커를 비교하여 평가됩니다. 추가적으로, BH4 생합성 및 산화 스트레스의 마커의 내피 세포 단백질 발현은 억제/추가 패러다임 전후에 측정될 것이다.

H2: a) 급성 난소 억제 후 예상되는 EDD의 감소 및 혈장 산화 스트레스 마커의 증가는 경구 BH4(GnRHant+PL+BH4)로 처리된 그룹에서 완화될 것입니다. E2 애드백 그룹에 BH4를 추가해도 효과가 거의 없거나 전혀 없습니다. b) 난소 억제만으로 BH4 생합성의 내피 단백질 마커가 감소하고 산화 스트레스 마커가 증가합니다. 이러한 변화는 E2 추가 및 구강 BH4로 난소 억제 후에 관찰되지 않습니다. 이러한 일련의 실험은 E2 억제에 대한 반응으로 EDD의 산화 스트레스 관련 감소가 부분적으로 BH4 생체이용률 감소와 관련이 있다는 증거를 제공할 것입니다.

SA3: BH4와 AA의 병용 투여가 폐경 전후 여성과 난소 억제 후 조기 폐경 주변기 여성에서 EDD를 완전히 회복하는지 여부를 확인합니다.

H3: AA와 BH4의 공동 투여는 EDD를 폐경 전 수준으로 회복시킬 것입니다.