Kjønnshormoner og ateroskleroseforebygging hos kvinner i overgangsalderen (SHAPE2)

Endotelial dysfunksjon, med redusert vaskulær endotelavhengig dilatasjon (EDD), er en signifikant prediktor for kardiovaskulære (CV) hendelser. Redusert EDD er preget av tap av nitrogenoksid (NO) produksjon. EDD avtar med aldring hos kvinner i en langsommere hastighet sammenlignet med menn, men avtar raskt etter overgangsalderen og tar raskt opp igjen menn, noe som tyder på en gunstig effekt av østrogen (E2). Vår forskning har undersøkt mekanismene som ligger til grunn for endotelbeskyttelse av E2, inkludert hvordan hormonelle svingninger i løpet av de peri-til tidlige postmenopausale årene bidrar til endotelial dysfunksjon, og hvordan disse hormonelle endringene kan samhandle med aldring. Ved å bruke en godt beskrevet eksperimentell modell (systemisk infusjon av askorbinsyre; AA) for å akutt redusere reaktive oksygenarter (ROS), impliserer våre foreløpige funn oksidativt stress som en underliggende mekanisme som forklarer den svekkede EDD under overgangsalderen. Spesielt fant vi forbedret EDD som respons på AA hos sene peri- og postmenopausale kvinner, men ikke hos pre- eller tidlige perimenopausale kvinner. Disse dataene indikerer at E2 kan beskytte vaskulaturen mot skader fra frie radikaler under pre- og tidlige perimenopausale år. Til støtte for dette konseptet demonstrerte vi at AA kan reversere reduksjonen i EDD som oppstår ved kortsiktig E2-mangel (3 dager med gonadotropinfrigjørende hormonantagonist; GnRHant) hos pre-og tidlige perimenopausale kvinner.

Tetrahydrobiopterin (BH4) er en kritisk ko-faktor i produksjonen av NO av endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS), og i møte med mangelfulle nivåer resulterer frakobling av eNOS i produksjon av ROS i stedet for NO. Hvorvidt økt ROS og svekket EDD som oppstår i peri- og tidlig postmenopausal perioder er assosiert med redusert vaskulær BH4 er foreløpig ukjent. Vårt funn om at AA ikke kunne forbedre den reduserte EDD funnet hos tidlige perimenopausale kvinner eller gjenopprette EDD hos peri- og postmenopausale kvinner til premenopausale nivåer, indikerer at andre kilder til ROS eller årsaker til lav NO er ​​involvert i svekket EDD på tvers av stadiene av overgangsalderen og aldring hos kvinner. In vitro-studier viser at samtidig administrering av BH4 og AA fullstendig forhindrer eNOS-frakobling og redusert NO-produksjon i endotelceller behandlet med en peroksynitritt (ONOO-) donor, sammenlignet med å administrere en av dem alene. Det globale målet med denne fornyelsen er å følge opp våre tidligere funn og å bestemme rollen til BH4 som en mediator av endotelial dysfunksjon [på tvers av stadiene av overgangsalderen og aldring hos kvinner. Dette globale målet vil bli adressert av 3 spesifikke mål (SA). Ved å bruke et tverrsnittsdesign vil SA1 måle EDD hos friske pre-, peri- og postmenopausale kvinner: 1) under basale forhold; og 2) etter en akutt økning i BH4. SA2 vil utvide tverrsnittssammenligningene via kortsiktig (10 dager) ovariesuppresjon (GnRhant) hos pre-og tidlige perimenopausale kvinner for å isolere de aldersuavhengige effektene av E2. SA3 vil undersøke om samtidig administrering av BH4 og AA fullt ut gjenoppretter ungdommelig EDD hos peri- og postmenopausale kvinner.

SA1: For å bestemme mulig mekanistisk involvering av BH4-mangel i nedgangen i endotelfunksjon i løpet av peri-og tidlig postmenopausal periode og dens potensielle relasjon til oksidativt stress. Dette vil bli vurdert ved å sammenligne brachialis arterie EDD og plasma- og endotelcellemarkører for oksidativt stress og NO (se metoder for detaljer) hos friske pre-, peri- og postmenopausale kvinner: 1) under basale forhold; og 2) som respons på akutt oral BH4 (vs PL) tilskudd.

Hypotese1 (H1): a) EDD vil øke som respons på BH4 hos tidlig peri, sent peri og postmenopausale kvinner, men ikke premenopausale kvinner. b) Økningen i EDD som respons på BH4 vil være assosiert med en reduksjon i plasmamarkører for oksidativt stress. c) Den reduserte EDD hos peri- og postmenopausale kvinner vil være assosiert med lavere endotelcellemarkører for NO og høyere oksidativt stress.

SA2: For å bestemme om reduksjonen i EDD som respons på akutt ovariesuppresjon hos pre- og tidlig perimenopausale kvinner er relatert til redusert BH4-biotilgjengelighet og forhøyede markører for oksidativt stress. Dette vil bli vurdert ved å sammenligne EDD og plasmamarkører for oksidativt stress etter akutt oral tilskudd av BH4 (eller PL) etter enten akutt ovariesuppresjon med (GnRHant+E2) eller uten (GnRHant+PL) E2-tillegg. I tillegg vil endotelcelleproteinekspresjon av markører for BH4-biosyntese og oksidativt stress bli målt før og etter undertrykkelse/add-back-paradigmet.

H2: a) Den forventede reduksjonen i EDD og økningen i plasmaoksidative stressmarkører etter akutt ovariesuppresjon vil reduseres i gruppene behandlet med oral BH4 (GnRHant+PL+BH4); det vil være liten eller ingen effekt av tilsetningen av BH4 til E2-tilleggsgruppen. b) Ovariesuppresjon alene vil redusere endotelproteinmarkører for BH4-biosyntese og vil øke markører for oksidativt stress. Disse endringene vil ikke bli observert etter ovariesuppresjon med E2 add-back og oral BH4. Disse settene med eksperimenter vil gi bevis for at den oksidativt stressrelaterte reduksjonen i EDD som respons på E2-undertrykkelse delvis er relatert til redusert BH4-biotilgjengelighet.

SA3: For å bestemme om samtidig administrering av BH4 med AA vil gjenopprette EDD fullstendig hos kvinner i peri- og postmenopausale kvinner, og hos tidlige perimenopausale kvinner etter ovariesuppresjon.

H3: Samtidig administrering av BH4 med AA vil gjenopprette EDD til premenopausale nivåer a) hos peri- og postmenopausale kvinner, og b) i tidlig perimenopausal etter akutt ovariesuppresjon.