Половые гормоны и профилактика атеросклероза у женщин в перименопаузе (SHAPE2)

Эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением эндотелиально-зависимой дилатации сосудов (EDD), является важным предиктором сердечно-сосудистых (CV) осложнений. Снижение EDD характеризуется потерей образования оксида азота (NO). ПДР снижается с возрастом у женщин более медленными темпами по сравнению с мужчинами, но быстро снижается после менопаузы и быстро догоняет мужчин, что свидетельствует о положительном влиянии эстрогена (E2). В нашем исследовании изучались механизмы, лежащие в основе эндотелиальной защиты Е2, в том числе то, как гормональные колебания в период пери- и ранней постменопаузы способствуют эндотелиальной дисфункции, и как эти гормональные изменения могут взаимодействовать со старением. Используя хорошо описанную экспериментальную модель (системная инфузия аскорбиновой кислоты; АК) для резкого снижения активных форм кислорода (АФК), наши предварительные результаты указывают на то, что окислительный стресс является основным механизмом, объясняющим нарушение ЭДД во время менопаузального перехода. В частности, мы обнаружили улучшение ЭДД в ответ на АК у женщин в поздней пери- и постменопаузе, но не у женщин в пре- или ранней перименопаузе. Эти данные показывают, что Е2 может защищать сосудистую сеть от повреждения свободными радикалами в пременопаузальном и раннем перименопаузальном периодах. В поддержку этой концепции мы продемонстрировали, что АК может обратить вспять снижение ПДР, которое происходит в условиях краткосрочного дефицита Е2 (3-дневный прием антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона; аГнРГ) у женщин в пре- и ранней перименопаузе.

Тетрагидробиоптерин (BH4) является критическим кофактором в производстве NO эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS), и в условиях недостаточного уровня разобщение eNOS приводит к продукции АФК вместо NO. В настоящее время неизвестно, связаны ли повышенный уровень АФК и нарушение ЭДД, возникающие в пери- и ранний постменопаузальный период, со сниженным сосудистым BH4. Однако наш вывод о том, что АК не может улучшить сниженную ПДР, обнаруженную у женщин в раннем перименопаузе, или восстановить ПДР у женщин в пери- и постменопаузе до пременопаузального уровня, указывает на то, что другие источники АФК или причины низкого уровня NO участвуют в нарушении ПДР на разных стадиях. Переход к менопаузе и старение у женщин. Исследования in vitro демонстрируют, что совместное введение BH4 и АК полностью предотвращает разобщение eNOS и снижает продукцию NO в эндотелиальных клетках, обработанных донором пероксинитрита (ONOO-), по сравнению с введением любого из них по отдельности. Глобальной целью этого обновления является продолжение наших предыдущих результатов и определение роли BH4 как медиатора эндотелиальной дисфункции [на этапах менопаузального перехода и старения у женщин. Эта глобальная цель будет решаться с помощью 3 конкретных целей (SA). Используя дизайн поперечного сечения, SA1 будет измерять ПДР у здоровых женщин в пре-, пери- и постменопаузе: 1) в исходных условиях; и 2) после острого повышения BH4. SA2 расширит поперечные сравнения с помощью краткосрочного (10 дней) подавления яичников (GnRhant) у женщин в пре- и ранней перименопаузе, чтобы изолировать независимые от возраста эффекты E2. SA3 исследует, полностью ли совместное введение BH4 и АК восстанавливает юношескую ЭДД у женщин в пери- и постменопаузе.

SA1: определить возможное механистическое участие дефицита BH4 в снижении эндотелиальной функции в период пери- и ранней постменопаузы и его потенциальную связь с окислительным стрессом. Это будет оцениваться путем сравнения EDD плечевой артерии и маркеров оксидативного стресса и NO в плазме и эндотелиальных клетках (подробности см. в методах) у здоровых женщин в пре-, пери- и постменопаузе: 1) в исходных условиях; и 2) в ответ на острую пероральную добавку BH4 (по сравнению с PL).

Гипотеза 1 (H1): а) EDD будет увеличиваться в ответ на BH4 у женщин в раннем пери-, позднем пери- и постменопаузе, но не у женщин в пременопаузе. б) Увеличение EDD в ответ на BH4 будет связано со снижением плазменных маркеров окислительного стресса. c) Снижение EDD у женщин в пери- и постменопаузе будет связано с более низкими маркерами эндотелиальных клеток NO и более высоким окислительным стрессом.

SA2: определить, связано ли снижение EDD в ответ на острую супрессию яичников у женщин в пре- и ранней перименопаузе со снижением биодоступности BH4 и повышением маркеров окислительного стресса. Это будет оцениваться путем сравнения EDD и маркеров оксидативного стресса в плазме после острого перорального приема BH4 (или PL) после острого подавления яичников с (GnRHant+E2) или без (GnRHant+PL) добавления E2. Кроме того, будет измеряться экспрессия белков эндотелиальных клеток маркеров биосинтеза BH4 и окислительного стресса до и после парадигмы подавления/добавления.

H2: а) ожидаемое снижение EDD и увеличение маркеров окислительного стресса в плазме после острой супрессии яичников будет смягчено в группах, получавших пероральный BH4 (GnRHant+PL+BH4); эффект от добавления BH4 в группу добавления E2 будет незначительным или отсутствовать вовсе. b) Подавление яичников само по себе снижает маркеры эндотелиального белка биосинтеза BH4 и увеличивает маркеры окислительного стресса. Эти изменения не будут наблюдаться после подавления яичников с помощью добавления Е2 и перорального приема BH4. Эти наборы экспериментов предоставят доказательства того, что связанное с окислительным стрессом снижение EDD в ответ на подавление E2 частично связано со снижением биодоступности BH4.

SA3: Определить, будет ли совместное введение BH4 с АК полностью восстанавливать ЭДД у женщин в пери- и постменопаузальном периоде, а также у женщин в раннем перименопаузе после угнетения функции яичников.

H3: Совместное введение BH4 с АК восстанавливает ПДР до пременопаузального уровня а) у женщин в пери- и постменопаузе и б) в ранней перименопаузе после острой супрессии яичников.