Hormones sexuelles et prévention de l'athérosclérose chez les femmes en périménopause (SHAPE2)

La dysfonction endothéliale, caractérisée par une réduction de la dilatation vasculaire dépendante de l'endothélium (EDD), est un facteur prédictif significatif d'événements cardiovasculaires (CV). L'EDD réduite se caractérise par la perte de production d'oxyde nitrique (NO). L'EDD diminue avec le vieillissement chez les femmes à un rythme plus lent par rapport aux hommes, mais diminue rapidement après la ménopause et rattrape rapidement les hommes, suggérant un effet bénéfique des œstrogènes (E2). Notre recherche a étudié les mécanismes sous-jacents à la protection endothéliale de l'E2, y compris la façon dont les fluctuations hormonales au cours des premières années post-ménopausiques contribuent au dysfonctionnement endothélial, et comment ces changements hormonaux pourraient interagir avec le vieillissement. En utilisant un modèle expérimental bien décrit (perfusion systémique d'acide ascorbique ; AA) pour réduire de manière aiguë les espèces réactives de l'oxygène (ROS), nos résultats préliminaires impliquent le stress oxydatif comme mécanisme sous-jacent expliquant l'EDD altérée pendant la transition ménopausique. Plus précisément, nous avons constaté une amélioration de l'EDD en réponse aux AA chez les femmes en fin de péri- et post-ménopause, mais pas chez les femmes en pré- ou en début de périménopause. Ces données indiquent que l'E2 peut protéger le système vasculaire des dommages causés par les radicaux libres pendant les années de pré- et de début de la périménopause. À l'appui de ce concept, nous avons démontré que les AA peuvent inverser la diminution de l'EDD qui se produit dans le cadre d'un déficit en E2 à court terme (3 jours d'antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines ; GnRHant) chez les femmes en pré-ménopause et en début de périménopause.

La tétrahydrobioptérine (BH4) est un cofacteur essentiel dans la production de NO par la monoxyde d'azote synthase endothéliale (eNOS), et face à des niveaux déficients, le découplage d'eNOS entraîne la production de ROS au lieu de NO. On ne sait pas à l'heure actuelle si l'augmentation des ROS et l'EDD altérée qui se produisent pendant les périodes péri- et post-ménopausiques précoces sont associées à une réduction de la BH4 vasculaire. Cependant, notre découverte selon laquelle les AA ne pouvaient pas améliorer l'EDD réduite trouvée chez les femmes en périménopause précoce ou restaurer l'EDD chez les femmes périménopausées et postménopausées à des niveaux préménopausiques, indique que d'autres sources de ROS ou de faibles NO sont impliquées dans l'EDD altérée à travers les étapes. de la transition ménopausique et du vieillissement chez la femme. Des études in vitro démontrent que la co-administration de BH4 et d'AA empêche complètement le découplage d'eNOS et diminue la production de NO dans les cellules endothéliales traitées avec un donneur de peroxynitrite (ONOO-), par rapport à l'administration de l'un ou l'autre seul. L'objectif global de ce renouvellement est de donner suite à nos découvertes précédentes et de déterminer le rôle de BH4 en tant que médiateur de la dysfonction endothéliale [à travers les étapes de la transition ménopausique et du vieillissement chez la femme. Cet objectif global sera décliné en 3 objectifs spécifiques (SA). En utilisant une conception transversale, SA1 mesurera l'EDD chez les femmes en bonne santé pré-, péri- et postménopausées : 1) dans des conditions basales ; et 2) suite à une augmentation aiguë de BH4. SA2 développera les comparaisons transversales via la suppression ovarienne à court terme (10 jours) (GnRhant) chez les femmes en pré-ménopause et au début de la périménopause afin d'isoler les effets indépendants de l'âge de l'E2. SA3 examinera si la co-administration de BH4 et d'AA restaure complètement l'EDD juvénile chez les femmes péri- et post-ménopausées.

SA1 : Déterminer l'éventuelle implication mécaniste du déficit en BH4 dans le déclin de la fonction endothéliale au cours de la période péri et post-ménopausique précoce et sa relation potentielle avec le stress oxydatif. Ceci sera évalué en comparant l'EDD de l'artère brachiale et les marqueurs plasmatiques et des cellules endothéliales du stress oxydatif et du NO (voir les méthodes pour plus de détails) chez les femmes en bonne santé pré-, péri- et postménopausées : 1) dans des conditions basales ; et 2) en réponse à une supplémentation orale aiguë en BH4 (vs PL).

Hypothèse 1 (H1) : a) L'EDD augmentera en réponse au BH4 chez les femmes péri-ménopausiques précoces, péri-fin et post-ménopausées, mais pas chez les femmes pré-ménopausées. b) L'augmentation de l'EDD en réponse au BH4 sera associée à une diminution des marqueurs plasmatiques du stress oxydatif. c) L'EDD réduite chez les femmes péri- et post-ménopausées sera associée à des marqueurs de cellules endothéliales plus faibles de NO et à un stress oxydatif plus élevé.

SA2 : Déterminer si la diminution de l'EDD en réponse à la suppression ovarienne aiguë chez les femmes préménopausées et au début de la périménopause est liée à une biodisponibilité réduite de la BH4 et à des marqueurs élevés de stress oxydatif. Ceci sera évalué en comparant l'EDD et les marqueurs plasmatiques du stress oxydatif après une supplémentation orale aiguë de BH4 (ou PL) suite à une suppression ovarienne aiguë avec (GnRHant + E2) ou sans (GnRHant + PL) ajout d'E2. De plus, l'expression des protéines des cellules endothéliales des marqueurs de la biosynthèse de BH4 et du stress oxydatif sera mesurée avant et après le paradigme de suppression/rajout.

H2 : a) La diminution attendue de l'EDD et l'augmentation des marqueurs plasmatiques du stress oxydatif suite à une suppression ovarienne aiguë seront atténuées dans les groupes traités par BH4 oral (GnRHant+PL+BH4) ; il y aura peu ou pas d'effet de l'ajout de BH4 au groupe d'ajout E2. b) La suppression ovarienne seule réduira les marqueurs protéiques endothéliaux de la biosynthèse de BH4 et augmentera les marqueurs du stress oxydatif. Ces changements ne seront pas observés après la suppression ovarienne avec E2 add-back et BH4 oral. Ces ensembles d'expériences fourniront la preuve que la diminution de l'EDD liée au stress oxydatif en réponse à la suppression de l'E2 est en partie liée à une diminution de la biodisponibilité de la BH4.

SA3 : Déterminer si la co-administration de BH4 avec AA restaurera complètement l'EDD chez les femmes péri- et post-ménopausées, et chez les femmes en périménopause précoce suite à une suppression ovarienne.

H3 : La co-administration de BH4 avec AA restaurera l'EDD aux niveaux préménopausiques a) chez les femmes péri- et postménopausées, et b) en périménopause précoce suite à une suppression ovarienne aiguë.