拡張型心筋症の臨床検査および遺伝子検査

タイトル：

拡張型心筋症の臨床検査および遺伝子検査

バックグラウンド：

拡張型心筋症 (DCM) は、高血圧、虚血性心疾患、心臓弁膜症などの明らかな原因がなくても、ポンプ機能の低下と左心室の拡張を特徴とする重度の心筋疾患です。 患者はしばしば息切れ、浮腫、疲労感を訴えます。 この疾患の最初の兆候は、前兆のない重度の不整脈である可能性があり、DCM は予期せぬ突然死のまれな原因ではありません。 DCM は心臓移植の頻繁な理由であり、予後は深刻ですが、最新の心不全治療の実施により過去数十年にわたって改善されています。

DCM の有病率は旧世界では約 1:2500 であり、DCM 患者の第 1 世代の血縁者を対象とした複数のスクリーニング研究により、症例の 30 ～ 50% で、同じ疾患を持つ他の血縁者を少なくとも 1 人特定することが可能であることが示されました。 遺伝は優性であることが多く、現時点で 40 以上の異なる遺伝子に疾患関連の変異が報告されています。 罹患した家族の臨床検査では、疾患の発現は、非常に重篤な症状や心臓の変化から、症状を伴わない心臓の個別の変化までさまざまであることが示されています。 さらに、DCM の発症時期は、同じ家族内でも大きく異なる可能性があり、この疾患は幼児期から成人期後期にかけて現れる可能性があります。

最近の調査では、遺伝性 DCM 症例の約 10 ～ 15% のサブグループが重度の心調律障害の発生率が高く、それによって予後が悪化することが示されています。 これらの家族のかなりの部分で、この疾患は、核膜タンパク質をコードする特定の遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされ、その変異はラミン A/C と呼ばれます。 遺伝子型と疾患の臨床症状 (表現型) との間の関連性の認識は、臨床アルゴリズムの基礎を形成し、個別化されたリスク層別化と治療の選択を改善することを可能にしました。

スターテス：

症状が現れる前に疾患を検出し、必要に応じて早期治療を開始し、重篤な疾患の合併症を回避して予後を改善できるように、若い DCM 患者の近親者に心臓病の臨床スクリーニングを提供するという一般的なコンセンサスがあります。 臨床検査で病気の徴候を持つ他の親戚が明らかにならなかった家族では、明らかに健康な親戚の継続的な管理に利益があるかどうかは明らかではありません。 遺伝子調査がこの問題の解明に役立つことが期待されます。 DCM の初発患者で疾患関連の遺伝子変異を特定することが可能であれば、近親者に遺伝子診断を提供し、これにより疾患を発症するリスクのある変異保因者を特定し、これらの近親者に関連する臨床管理と疾患モニタリングを提供することが可能になります。一方、突然変異のない親族は、それ以上の調査なしで退院できます。

最近まで、多数の疾患関連遺伝子と、この時点で不明な数の未確認の DCM 関連遺伝子のために、ルーチンの遺伝子診断を提供することは技術的および財政的に不可能でした。 幸いなことに、ここ数年で DNA 配列決定技術が革新的に発展し、大規模な患者コホートのほぼ無制限の量の遺伝子を迅速かつ許容できる費用で検査できるようになりました。 この技術は「次世代シーケンシング」（NGS）と呼ばれ、新しい疾患関連遺伝子の発見や遺伝的関連研究にも使用できます。

モチベーション：

このプロジェクトの主任監督者である Jens Mogensen 教授は、2010 年以来、INHERITANCE (欧州における TrANslational 遺伝学および心筋症における統合された HEart 研究) と呼ばれる EU が資金提供する FP7 研究プロジェクトに参加しています。 このプロジェクトの目的は、DCM 患者の臨床検査および遺伝子検査を行うことです。 プロジェクトの参加者は、イタリアのパヴィアの Arbustini 教授が率いる、国際的に認められた 11 のヨーロッパのセンターから来ています (www.inheriatanceproject.eu)。 NGS 技術により、プロジェクトの一環として、42 の既知の疾患関連遺伝子について、800 人のヨーロッパの DCM 患者の遺伝子検査を行うことが可能になりました。 さらに、理論的な観点から、新しい疾患関連遺伝子である可能性がある 34 の候補遺伝子が含まれていました。 デンマークのコホートは、Funen と Jutland からの 140 人のよく特徴付けられた DCM 患者に貢献しました。

ドイツのハイデルベルグにある Katus 教授のグループによって実行された生の NGS データは、ヴァイレの臨床遺伝学部門のバイオインフォマティクスによって評価されており、デンマークの患者のシーケンス データを処理しています。 最初の結果はプロセスであり、最終結果は 2014 年の夏に利用可能になる予定です。

デンマークの DCM コホートは、約 50% の HTx 患者と 50% の安定した疾患を含むことを特徴としています。 これにより、連続して移植された患者と移植されていない患者との間の遺伝的病因を比較することができ、これにより、予後と特定の遺伝子における異なる変異の発生との関係についての印象を得ることができます。

目的：

1. DCM 患者とその近親者の臨床的および遺伝子的調査を実施して、以下のことができるようにする。

1a. DCM の家族性タイプの頻度を調べる

1b.遺伝的および臨床的カスケードスクリーニングの収量を調査する

2. 移植された患者と移植されていない患者との遺伝子型の違いの可能性を含め、遺伝子型表現型の相関関係を説明してください。

3. 高度な心エコー検査によって評価される従来の診断基準を満たさない、遺伝子陽性の個人の心臓に微妙な変化があるかどうかを調べます。

研究スケジュール：

初発患者の臨床検査：

すでに 109 人の DCM 発端者がコホートに含まれており、すべてのデータがデータベースに収集されています。

初発患者の近親者の臨床検査：

1. 親族は、ガイドライン、心電図、心エコー検査に従って従来の臨床検査を受けます。 示されている場合は、臨床ガイドラインに従って MRI スキャンまたは侵襲的調査が実施されます。
2. 従来の心エコー検査: 従来の 2 次元 (2D)、組織ドップラーおよびドップラー心エコー検査を使用して、左心室の収縮期および拡張期の機能と、左心室 (LVOT) の流出路の状態を評価します。 検査は Philips Epiq7 医療用超音波装置で実施され、後の盲検分析のためにデジタル保存されます。 検査は国のガイドラインに従って実行されるため、LVOT のズームを使用して傍胸骨長軸ビューを記録し、次に大動脈弁、僧帽弁、および乳頭筋レベルの傍胸骨短軸ビューを記録します。 頂点から 4 チャンバー ビュー、頂点 2 チャンバー ビュー、および頂点長軸ビューを記録します。 2D を記録する場合、2 つの連続するループが保存されます。 大動脈弁と三尖弁を介した連続波（CW）ドプラ、LVOTと僧帽弁流入を介したパルス波（PW）ドプラも行われます。 外側および内側の僧帽弁輪の PW 組織ドップラーが実行されます。 ドップラー検査を実行する場合、100 mm/s のスイープ速度が同時 ECG 登録と共に使用されます。 連続 5 回の心拍が記録され、保存されます。 さらに、大動脈弁、僧帽弁、三尖弁のカラードップラーを記録し、各弁の逆流の程度を推定します。 軽度の僧帽弁逆流以上のものは、効果的な逆流オリフィス (ERO) によってさらに定量化されます。

高度な心エコー検査: 先端 4 チャンバー、2 チャンバー、および先端長軸で記録されたフレーム レート 60 ～ 100 fps の左心室のズームが実行され、スペックル追跡分析、ねじれとねじれの評価、およびグローバル縦ひずみ (GLS)。 さらに、4 室ビューと 2 室ビューの左心房のズーム ビューが保存され、左心室、右心室、左心房の 3 次元 (3D) ビューが実行されます。

残りの臨床検査のスケジュールとマイルストーン:

含まれる DCM 患者の親族がこの研究に参加する可能性が提供されることが期待されます。 経験上、初発患者あたり平均約 4 人の近親者に臨床検査が提供されるため、約 480 の臨床検査がまだ実施されていません。 臨床検査は、DMSc Hans Eiskjaer と協力して、オーデンセ大学病院 (OUH) とオーフス大学病院 (AUH) の心臓病科で実施されます。 試験は 2015 年 9 月に完了する予定です。 親族には遺伝的結果が継続的に通知され、通常のガイドラインに従って遺伝カウンセリングが提供されます。

臨床検査を実施するための実際的な前提条件：

必要な医療専門知識と必要な医療機器は、上記の心臓病部門で利用できる必要があります。

遺伝子検査：

推定疾患関連変異が特定され、同じ家族の複数の家族メンバーが DCM を持っている場合、関連する家族メンバーのサンガー配列決定が行われます。 結果は一貫した評価に使用され、配列変異を確実に疾患に関連するものとして、または重要性が不明な変異として分類するのに十分な証拠があるかどうかを推定します。

遺伝子検査のスケジュールとマイルストーン:

NGS シーケンシングの最終結果は、2014 年春に公開される予定です。 家族の配列決定は、臨床検査と同時に行われることが期待されています。

遺伝子検査を実施するための実際的な前提条件：

必要な分子生物学の専門知識と必要な機器は、ヴァイレ病院の臨床遺伝子部門で利用可能でなければなりません。

スーパーバイザー:

主任監督者: OUH 心臓病科 DMSc Jens Mogensen 教授 共同監督者: OUH 心臓病学科 DMSc Jacob Moeller 共同監督者: AUH 心臓病学科 DMSc Hans Eiskjaer

倫理的配慮：

この研究の参加者は、強化された個々のカウンセリングとリスク層別化に関する結果から恩恵を受ける可能性があります。 参加者が自分自身または親戚の遺伝子構成を知りたくない場合は、それが尊重され、診断と治療に関する考慮事項は適用される国際ガイドラインに従います。 可能な利益がこの研究のリスクと副作用を上回るというプロジェクトの認識に責任があるのは、監督者と他の人々です。 このプロジェクトは、デンマーク中部地域の健康研究倫理委員会によって承認されており、さらにデンマークのデータ保護庁によって承認されています。