Kliniske og genetiske undersøgelser af dilateret kardiomyopati

Titel:

Kliniske og genetiske undersøgelser af dilateret kardiomyopati

Baggrund:

Dilateret kardiomyopati (DCM) er en alvorlig sygdom i hjertemusklen karakteriseret ved nedsat pumpefunktion og udvidelse af venstre ventrikel uden nogen åbenlys årsag som hypertension, iskæmisk hjertesygdom eller hjerteklapsygdom. Patienterne klager ofte over åndenød, ødemer og træthed. Det første tegn på sygdommen kan være en alvorlig hjerterytmeforstyrrelse uden forudgående symptomer, og DCM er ikke en sjælden årsag til pludselig uventet død. DCM er en hyppig årsag til hjertetransplantation, og prognosen er alvorlig, selvom den er forbedret i løbet af de sidste årtier med implementeringen af ​​moderne hjertesvigtsbehandling.

Forekomsten af ​​DCM er omkring 1:2500 i den vestlige verden, og flere screeningsundersøgelser af første generations slægtninge til DCM-patienter har vist, at det i 30-50 % af tilfældene var muligt at identificere mindst én anden slægtning med samme sygdom. Arven er ofte dominerende, og på dette tidspunkt er der rapporteret om sygdomsassocierede mutationer i over 40 forskellige gener. De kliniske undersøgelser af ramte familier har vist, at sygdommens udtryk varierer fra meget kritiske symptomer og forandringer i hjertet til diskrete forandringer i hjertet uden ledsagende symptomer. Ydermere kan tidspunktet for debut af DCM variere meget selv inden for samme familie, og sygdommen kan manifestere sig fra tidlig barndom til sen voksenalder.

Nyere undersøgelser tyder på, at en undergruppe på cirka 10-15 % af arvelige DCM-tilfælde har en højere forekomst af alvorlige hjerterytmeforstyrrelser og dermed forværret prognose. I en betydelig del af disse familier er sygdommen forårsaget af en genetisk mutation i et specifikt gen, der koder for et kernemembranprotein, og denne mutation er mærket lamin A/C. Erkendelsen af ​​sammenhængen mellem genotypen og den kliniske præsentation af sygdommen (fænotype), har dannet grundlaget for kliniske algoritmer og gjort det muligt at forbedre den individualiserede risikostratificering og valg af behandling.

Status:

Der er generel konsensus om at tilbyde klinisk screening for hjertesygdomme til pårørende til yngre DCM-patienter for at kunne opdage sygdommen inden symptomer opstår og om nødvendigt påbegynde tidlig behandling og dermed undgå alvorlige sygdomskomplikationer og forbedre prognosen. I familier, hvor de kliniske undersøgelser ikke afslørede andre slægtninge med tegn på sygdom, er det uklart, om der er nogen fordel ved fortsat kontrol af de tilsyneladende raske slægtninge til at afsløre en eventuel senere debut af sygdommen. Håbet er, at genetiske undersøgelser kan hjælpe med at afklare dette spørgsmål. Hvis det er muligt at identificere en sygdomsrelateret genetisk mutation hos indekspatienten med DCM, vil det være muligt at tilbyde genetisk diagnostik til pårørende og herved identificere mutationsbærere med risiko for at udvikle sygdommen og tilbyde disse pårørende relevante kliniske kontroller og sygdomsmonitorering. mens pårørende uden mutationen kan udskrives uden yderligere undersøgelser.

Indtil for nylig har det ikke været teknisk og økonomisk muligt at tilbyde rutinemæssig genetisk diagnostik på grund af et stort antal sygdomsrelaterede gener og et ukendt antal uidentificerede DCM-associerede gener på dette tidspunkt. Heldigvis har der været en revolutionerende udvikling inden for DNA-sekventeringsteknologi gennem de sidste par år, der gør det muligt at undersøge en næsten ubegrænset mængde gener i store patientkohorter hurtigt og til en acceptabel udgift. Teknologien kaldes "Next Generation Sequencing" (NGS), og den kan også bruges til at opdage nye sygdomsassocierede gener og lave genetiske associationsstudier.

Motivering:

Projektets hovedvejleder, professor Jens Mogensen, har siden 2010 deltaget i et EU-finansieret FP7-forskningsprojekt kaldet INHERITANCE (INtegrated HEart Research In Translational genetics and Cardiomyopathies in Europe). Formålet med dette projekt er at udføre kliniske og genetiske undersøgelser af DCM-patienter. Projektdeltagerne kommer fra 11 internationalt anerkendte europæiske centre ledet af professor Arbustini fra Pavia i Italien (www.inheriatanceproject.eu). På grund af NGS-teknologien har det været muligt at lave genetiske undersøgelser på 800 europæiske DCM-patienter i 42 kendte sygdomsassocierede gener som en del af projektet. Endvidere blev der inkluderet 34 kandidatgener, som ud fra et teoretisk synspunkt kunne være nye sygdomsassocierede gener. Den danske årgang har bidraget med 140 velkarakteriserede DCM-patienter fra Fyn og Jylland.

De rå NGS-data udført af gruppen af ​​professor Katus i Heidelberg, Tyskland, bliver vurderet af bioinformatikken på afdelingen for klinisk genetik i Vejle, og de behandler sekventeringsdata på de danske patienter. De første resultater har været processer, og de endelige resultater forventes at foreligge i sommeren 2014.

Den danske DCM-kohorte er karakteriseret ved at indeholde cirka 50 % HTx-patienter og 50 % med stabil sygdom. Dette gør det muligt at sammenligne den genetiske ætiologi mellem de fortløbende transplanterede patienter og de ikke-transplanterede patienter og herved få et indtryk af sammenhængen mellem prognose og forekomsten af ​​forskellige mutationer i bestemte gener.

Formål:

1. At udføre kliniske og genetiske undersøgelser af DCM-patienter og deres pårørende for at kunne:

1a. Undersøg hyppigheden af ​​familiære typer af DCM

1b. Undersøg udbyttet af genetisk og klinisk kaskadescreening

2. Beskriv genotype-fænotype-korrelationer, herunder mulige forskelle i genotype blandt transplanterede patienter sammenlignet med ikke-transplanterede.

3. Undersøg om der er subtile forandringer i hjertet hos genoppositive personer, som ikke opfylder de konventionelle diagnostiske kriterier vurderet ved avanceret ekkokardiografi.

Forskningsplan:

Kliniske undersøgelser af indekspatienter:

Der er allerede inkluderet 109 DCM probands i kohorten, og alle data er samlet i en database.

Kliniske undersøgelser af pårørende til indekspatienterne:

1. Pårørende vil få en konventionel klinisk undersøgelse efter retningslinjer, EKG og ekkokardiografi. Hvis det er indiceret, vil en MR-scanning eller invasive undersøgelser blive udført i henhold til kliniske retningslinjer.
2. Konventionel ekkokardiografi: Konventionel todimensionel (2D), vævs-doppler- og doppler-ekkokardiografi vil blive brugt til at evaluere den systoliske og diastoliske funktion af venstre ventrikel og udstrømningskanalens tilstande i venstre ventrikel (LVOT). Undersøgelserne vil blive udført på en Philips Epiq7 medicinsk ultralydsmaskine og opbevaret digitalt til senere blindanalyse. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med nationale retningslinjer, og derfor registreres en parasternal langaksevisning med zoom af LVOT, derefter en parasternal kortaksevisning på aortaklap, mitralklap og papillær muskelniveau. Fra spidsen optages en 4-kammervisning, apikal 2-kammervisning og apikal langakset visning. Når du optager 2D, gemmes to på hinanden følgende loops. Kontinuerlig bølge (CW) Doppler gennem aortaklappen og trikuspidalklappen, pulseret bølge (PW) Doppler gennem LVOT og af mitral inflow udføres også. PW tissue Doppler af den laterale og mediale mitral annulus udføres. Ved udførelse af Doppler-undersøgelser anvendes sweep-hastigheder på 100 mm/s med samtidig EKG-registrering. Fem på hinanden følgende hjerteslag registreres og gemmes. Desuden er farvedoppler af aorta-, mitral- og trikuspidalklappen registreret for at estimere graden af ​​regurgitation for hver klap. Mere end en mild mitral regurgitation vil blive yderligere kvantificeret af effektiv regurgitation orifice (ERO).

Avanceret ekkokardiografi: Zoom af venstre ventrikel med billedhastigheder på 60-100 fps optaget i apikale 4 kammer, 2 kammer og apikale langakser vil blive udført og gemt til senere blind analyse med speckle tracking analyse, evaluering af torsion og twist og global langsgående strain (GLS). Desuden vil en zoomet visning af venstre atrium i 4 kammer og 2 kammer visninger blive gemt, og 3 dimensionelle (3D) visninger af venstre ventrikel, højre ventrikel og venstre atrium vil blive udført.

Tidsplan og milepæle for de resterende kliniske undersøgelser:

Det forventes, at pårørende til de inkluderede DCM-patienter vil blive tilbudt muligheden for at deltage i denne undersøgelse. Erfaringerne viser, at i gennemsnit vil omkring 4 pårørende pr. indekspatient blive tilbudt klinisk undersøgelse, hvorfor der stadig skal foretages omkring 480 kliniske undersøgelser. De kliniske undersøgelser vil blive udført på de kardiologiske afdelinger på Odense Universitetshospital (OUH) og Aarhus Universitetshospital (AUH) i samarbejde med DMSc Hans Eiskjaer. Eksamenerne forventes afsluttet i september 2015. De pårørende vil løbende blive informeret om de genetiske resultater, og de vil blive tilbudt genetisk rådgivning efter sædvanlige retningslinjer.

Praktiske forudsætninger for, at de kliniske undersøgelser skal udføres:

Den nødvendige lægefaglige ekspertise og det nødvendige medicinske udstyr skal være til rådighed på ovennævnte kardiologiske afdelinger.

Genetiske undersøgelser:

I de tilfælde, hvor en formodet sygdomsassocieret mutation identificeres, og flere familiemedlemmer i samme familie har DCM, vil der blive foretaget Sanger-sekventering af de relevante familiemedlemmer. Resultaterne vil blive brugt i en sammenhængende evaluering til at vurdere, om der er tilstrækkelig evidens til at klassificere sekvensvariationen som definitivt sygdomsrelateret eller som en variant af ukendt betydning.

Tidsplan og milepæle for de genetiske undersøgelser:

De endelige NGS-sekventeringsresultater forventes at være tilgængelige i foråret 2014. Sekventering af familiemedlemmerne forventes udført samtidig med de kliniske undersøgelser.

Praktiske forudsætninger for, at de genetiske undersøgelser kan udføres:

Den nødvendige molekylærbiologiske ekspertise og det nødvendige udstyr skal være til rådighed på Vejle Sygehus klinisk genetiske afdeling.

Vejledere:

Primærvejleder: Professor, DMSc, Jens Mogensen, Kardiologisk Afdeling på OUH Medvejleder: DMSc Jacob Møller, Kardiologisk Afdeling på OUH Medvejleder: DMSc Hans Eiskjaer, Kardiologisk Afdeling på AUH

Etiske overvejelser:

Det er sandsynligt, at deltagerne i undersøgelsen vil drage fordel af resultaterne med hensyn til forbedret individuel rådgivning og risikostratificering. Hvis deltagerne ikke ønsker at kende til deres egen eller deres pårørendes genetiske forfatning, vil det blive respekteret, og overvejelser vedrørende diagnostik og behandling vil følge de gældende internationale retningslinjer. Det er supervisorerne og de andre ansvarlige for projektets opfattelse, at de mulige fordele opvejer risici og bivirkninger ved denne undersøgelse. Projektet er godkendt af Den Sundhedsetiske Komité i Region Midtjylland og er desuden godkendt af Datatilsynet.