狭心症で冠動脈狭窄のない女性におけるグルカゴン様ペプチド-1と冠微小血管機能障害 (GAP)

バックグラウンド：

虚血の症状および徴候を有する患者は、冠動脈造影 (CAG) または CT 血管造影 (CT-CAG) に紹介されます。 これらの患者のかなりの割合、特に女性は、閉塞性冠動脈狭窄がないようです。 狭心症のような症状があり、大血管の冠動脈狭窄がない患者は、以前は主要な心血管イベントのリスクが高くないと考えられていましたが、新しいデータは、この仮定が正しくない可能性があることを示しています.

異常な冠血流とストレスに対する代謝反応が報告されており、これは症状の微小血管行動学と一致しています。 内皮依存性および非内皮依存性の両方の冠動脈反応性の障害が寄与している可能性があります。 内皮依存性成分は、アテローム性動脈硬化を促進する危険因子および炎症誘発性プロセスに関連しています。 内皮非依存性メカニズムには血管平滑筋細胞が関与している可能性があり、高血圧や糖尿病などの生理学的および病態生理学的刺激に反応して表現型が変化します。

冠動脈微小血管機能障害の評価には、侵襲的および非侵襲的な診断方法の両方が利用可能です。 上流の狭窄を制限する流れがない場合は、経胸壁ドップラー負荷心エコー検査 (TTDSE) を使用して間接的な測定が可能です。 TTDSE は、充血後の冠血流速度予備 (CFR) を決定するために使用できる主要な冠血管の 1 つの冠血流速度の評価を提供します。 このメソッドは、主に冠微小血管機能障害の非内皮依存コンポーネントを評価します。

主要な冠状血管に狭窄が見られないという安心感にもかかわらず、多くの患者は胸痛を訴え続け、緊急の訪問、入院、心臓カテーテル検査の繰り返しを余儀なくされ、生活の質、雇用、医療費に悪影響を及ぼしています。

大血管の冠状動脈狭窄が見つからない場合、狭心症の症状を有する患者に対する治療の選択肢はありません。 通常、標準的な抗狭心症治療が試みられますが、これらの患者の多くでは症状が緩和されません。

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) および GLP-1 受容体 (GLP-1R) アゴニストを用いた前臨床研究では、心臓保護効果が実証されています。 ただし、基になるメカニズムはよく定義されていないことがよくあります。 多くの研究では、GLP-1R アゴニストの直接作用と間接作用を区別しておらず、切断産物である GLP-1 の潜在的な作用を考慮していません。 GLP-1R は、動物モデルの心房心筋細胞およびヒトの洞房結節に見られます。 さらに、内皮細胞および血管平滑筋細胞は、GLP-1 作用の標的であると思われます。 動物モデルでは、GLP-1 はインスリンとは無関係に心筋のグルコース取り込みを促進し、収縮性と冠血流を増加させ、in vivo での心筋梗塞後の転帰と生存を改善します。 ヒトにおける GLP-1 の心臓保護効果に関するデータは限られています。 いくつかの研究では、急性心筋梗塞または主要な冠状動脈の狭窄を呈する患者における GLP-1 の効果が評価されていますが、安定した冠状動脈疾患の患者における効果に関するデータは存在しません。 2 つの無作為化研究では、ST 上昇型急性心筋梗塞における GLP-1 注入の効果が調査され、3 か月の追跡調査で梗塞サイズの縮小が見られました。 冠状動脈性心疾患患者を対象としたいくつかの小規模なパイロット研究では、GLP-1 注入またはジペプチジル ペプチダーゼ-4 阻害剤が左心室駆出率を改善することがわかっています。 GLP-1による長期治療を含むヒト試験はありません。

以前の研究からのデータは、GLP-1 と減量が微小血管循環と心血管の危険因子に有益な影響を与える可能性があることを示唆しています。 狭心症のない 2 型糖尿病の 20 人の患者を対象とした小規模なクロスオーバー研究では、10 週間の GLP1-R アゴニスト治療 (リラグルチド、1.2 mg/日) により、冠動脈の微小循環がわずかではあるが有意ではないが改善され、同時に有意な体重と血圧の低下と血糖コントロールの改善。 虚血性心疾患の過体重患者を対象とした別の研究では、低エネルギー食によって達成された平均 10.6% の減量により、微小血管機能 (CFR) と、血圧、脂質プロファイル、血糖コントロール (非糖尿病患者）および症状。 したがって、ヒトにおけるGLP-1による長期治療の心臓保護効果に関するデータはまばらであり、有益な効果は体重減少効果によるものであると推測される.

目的 本研究の目的は、微小血管機能障害（CFR≦2,5）および狭心症を有するが冠動脈狭窄を有しない過体重患者において、冠微小血管系および狭心症の症状に対するリラグルチドによる治療の効果を評価することである。

仮説 リラグルチドは微小血管機能を改善し、狭心症および微小血管冠機能不全の女性の症状を緩和しますが、主要な冠血管の閉塞性狭窄はありません。

設計 介入なしの 4 週間の対照期間と、それに続く 12 週間の 1 日 1 回のリラグルチド 3 mg + 2 週間の体重維持食からなる非盲検試験。 研究参加者は、治療を受けていない最初の4週間は自分のコントロールとして機能します。 結果パラメーターは、ベースラインと 4 および 18 週で測定されます。 最初の 2 つの測定値 (ベースラインと 4 週間の測定値) は、このようにして、繰り返し測定値の分散の記録として機能します。 研究の設定により、参加者と研究者を盲目にすることはできませんが、研究終了時に結果を分析する際、研究者は治療前および治療後の測定値を知ることができません。 さらに、研究者は、データ収集中に以前の CFR 測定値を知らされません。

治験薬リラグルチドは、1 日 1 回投与のヒト GLP-1 アナログであり、ヒト GLP-1 と 97% の線形アミノ酸配列相同性があります。 リラグルチドは、血糖値が高くなりすぎた場合にのみインスリンの放出を刺激し、食欲を抑制することによって機能します. 血糖値が正常範囲に入ると血糖値の低下が止まるという独自の利点で血糖値を下げます。 リラグルチドは、1 日 1 回 1.8 mg までの用量で 2 型糖尿病の治療薬として EU および米国で承認されています。 最近、米国食品医薬品局 (FDA) と欧州医薬品庁 (EMA) は、リラグルチドを肥満治療薬として承認しました。 この適応症は、肥満度指数（BMI）が 30 kg/m2 以上、または BMI が 27 kg/m2 以上で、血糖異常などの体重に関連する併存疾患が少なくとも 1 つある個人の慢性的な体重管理のためのライフスタイルの変更の補助としての適応です。 -糖尿病または2型糖尿病)、高血圧、脂質異常症または閉塞性睡眠時無呼吸。 肥満治療の最大用量は、1 日あたり 3.0 mg です。

減量を目的として処方された場合、リラグルチドは皮下投与され、肥満に推奨される最大用量まで滴定されます。 適応症で参加者を治療することにより、他の抗高血糖薬との干渉が回避されます。 治療は 0.6 mg を 1 日 1 回、1 週間で開始し、推奨最大用量の 3 mg まで毎週増量します。 副作用のために最大用量に達することができない場合、参加者は許容される最大用量にとどまります。 参加者は、1日あたり少なくとも1.2 mgのリラグルチドの治療用量に耐えられない場合、除外されます。これは、より低い用量では少なくとも5％の体重減少が生じる可能性が低いためです。治療期間は12週間で、最後の2週間です結果の測定が行われる前に、体重維持食で構成されます。 この投与量と期間で、少なくとも 5% の体重減少が期待されます。 参加者は、カロリー摂取量を減らし、身体活動を増やすようにアドバイスされます。 コンプライアンスの管理は、電話による訪問時に行われます (構造化された公開質問インタビュー) さらに、参加者は、薬が服用されるたびに日記に記録します。

参加者 研究参加者は、狭心症の症状と徴候を有する女性に関する進行中の多施設共同研究「狭心症と微小血管疾患を有する女性の診断と治療の改善 (iPower)」から募集されます。 iPower研究に含める前に、参加者はCAGまたはCT-CAGを受けており、主要な冠状血管の重大な狭窄はありません。 iPower 研究の一環として、ジピリダモールがストレスを誘発する経胸壁ドップラー負荷心エコー検査によって、冠動脈血流予備能が測定されます。

診断方法 空腹時採血を行います。 血液サンプルの一部はバイオバンクに保管されます。 血液サンプルは、試験終了時（最後の患者、最後の訪問）まで 5 年間保存され、その後、血液サンプルは破棄されます。

狭心症の症状は、冠動脈疾患患者のための 19 項目の健康関連の生活の質の尺度であるシアトル狭心症アンケート (SAQ) によって評価されます。

10 点のスコア変化は患者にとって臨床的に知覚可能であり、臨床的に重要な違いと見なされますが、実質的な変化は 20 点の変化と見なされます。

緊張を含むＣＦＲ、収縮期および拡張期機能の心エコー測定は、安静時およびジピリダモール誘発ストレス中の両方で行われる。 CFR は、充血時と安静時の冠血流速度の比として計算されます。 冠微小血管機能障害は、CFR<2.5と定義されています。

内皮機能は、フロー媒介拡張（FMD）によって測定されます。 末梢内皮機能は、冠動脈内皮機能とよく相関します。

全身二重X線吸収測定法（DEXA）スキャンは、ベースライン時と18週間後に行われ、体組成を推定します。

統計 2 つの主な結果があります。CFR によって評価される微小血管機能と、SAQ によって評価される症状負荷です。

CFR は連続応答変数です。 各被験者内の繰り返し測定の差は、標準偏差 0.35 で正規分布することがわかります。 治療後の CFR の平均変化が 0.23 の場合、研究者は、確率 (検出力) 0.9 で平均 CFR に変化がないという帰無仮説を棄却できるように、27 人の被験者を調査する必要があります。 この帰無仮説の検定に関連するタイプ I 過誤確率は 0.05 です。 約 20% のドロップアウトを見越して、少なくとも 33 人の参加者が含まれます。

SAQ には、それぞれ 1 ～ 100 のスコアを持つ 4 つのサブスケールがあります。 以前の研究によると、SAQ スコアの 10 ポイントの変化は患者が知覚できるため、臨床的に意味があります。 研究者は、SAQ の研究対象内変動に関するデータを発見していません。 ただし、以前の試験では、介入後に 10 ～ 20 ポイントの SAQ の変化が得られました。 これらの調査結果に基づいて、調査員は SAQ スコアが少なくとも 10 ポイント変化することを期待しています。 15 の SD を推定することにより、任意の SAQ 項目で治療後に 10 ポイントの有意差を検出するために 90% を超える統計的検出力を達成するには、26 人の被験者で十分であると計算されます。

残りの副次的結果について、応答が正規分布している場合、研究者は、0.66 x グループ内変化の SD の参加者の平均応答の真の差を、確率 (検出力) 0.9 で検出することができます。 母平均が介入後に変化しないという帰無仮説のこの検定に関連するタイプ I 過誤確率は 0.05 です。

モニタリング：

この研究は、コペンハーゲン大学のグッド クリニカル プラクティス ユニット (GCP ユニット) によって監視されます。 データの品質チェック、データ レジストリ手順、およびソース データの検証は、GCP ユニットによって実行されます。